转诊至生长门诊的特发性矮小症儿童的靶身高评价
前言
特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）定义为未知病因的矮小症，其诊断应排除畸形综合症、骨发育异常、小于孕龄儿出生、全身性和内分泌疾病以及精神病学疾病。以前这种矮小症称为“正常变异体矮小症”，在最近几年定义为ISS。
ISS分类为两个主要亚群：家族性矮小症（familial short stature，FSS)和非家族性矮小症（nonfamilial short stature，NFSS)。最初这种分类在共识报告中提出，FSS定义为年龄身高SDS低于-2，但在父母身高的正常范围之内。NFSS定义为年龄身高SDS低于-2，并低于父母身高正常范围。这两亚群儿童青春期开始可能正常或延迟。青春期延迟的NFSS相当于普遍使用的体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)的定义。
以靶身高（target height，TH)表示的父母身高正常范围为父母的遗传身高潜力，TH不仅在矮小症儿童的分类，而且在解释成年矮小症方面都有重要的作用。
曾提出了不同的方法估价TH，但普遍使用Tanner et al.提出的按性别修正的父母身高中值方法来计算，即男女儿童的TH为父母身高平均数加或减6.5cm，其下限为男孩TH - 10cm，女孩为TH - 9cm。Cole提出了一种根据父母身高SDS的平均数计算TH的方法，在国际共识会议上又建议使用另外一种包括父母身高相关系数（因选型婚配）的公式计算TH SDS，即（父身高SDS + 母身高SDS）/1.61，该公式的范围下限为（0.5×母身高SDS + 父身高SDS/1.61） - 1.73。
Hermanussen and Cole提出了另外一种与性别无关的修正选型婚配和回归偏差的TH公式。该公式不经考虑了父母身高相关系数，而且也考虑了父母与其儿童身高之间的相关系数，即父母身高身高SDS平均数乘以0.72。如果使用上一代的生长参考标准得出父母身高SDS，那么这个公式以及其它3个公式将不会受到长期趋势的影响。靶身高范围为TH±1.6SD。
因为存在不同的估价TH和TH范围的方法，所以，在将ISS分类为FSS和NFSS以及以TH评价AH时，不可避免地出现差异。在本研究中，我们的目的是以转诊到生长门诊的ISS儿童的TH来评价AH，并对估价身高遗传潜力的不同方法作出评价。
病人和方法
回顾性评价追踪至AH的85名（36女，49男）ISS儿童病史档案。所有儿童因矮小症由初级保健医生转诊至我们生长门诊。在排除了其它矮小症病因后的第一次调查时，身高SDS低于-2而其它方面正常的儿童诊断为ISS。这些儿童无慢性疾病、营养不良、内分泌疾病、骨发育不良或小于孕龄儿出生，身体比例也均正常。
在达到AH前，每3-6个月测量身高、体重，根据国家标准评价坐高，使用相同的方法测量父母身高。本文中仅列出了达到AH时的数据。
在前一年的生长速度<0.5cm，骨龄女超过15岁、男超过17岁时确定为达到成年身高。所有指标依据特定年龄、性别的国家参考标准，以SDS表示。
根据每种方法的TH范围，将儿童再分类为FSS和NFSS。TH的计算使用4种方法：方法1为Tanner et al.提出的方法，(父身高+母身高)/2－6.5 cm (女)/+ 6.5 cm (男)；范围下限为男TH－0cm、女TH－9 cm。
方法2为Cole et al.方法：(父身高SDS + 母身高SDS)/2，范围±1.5 SD。
方法3为Cole方法：(父身高SDS + 母身高SDS)/1.61，范围下限为(0.5×母身高SDS + 父身高SDS/1.61)－1.73。
方法4为Hermanussen和Cole提出的方法：[(父身高SDS + 母身高SDS)/2]×0.72，其范围为TH±1.6 SD。
因为本研究中使用了最近的土耳其生长参考标准，所以我们如所建议的那样，使用30年来的长期趋势修正了父母身高SDS。30年来土耳其每代的长期趋势为男3.2cm，女3.5cm。
以AH SDS减去每种方法的TH SDS计算二者的差异，负值和正值分别说明了低估和高估AH。根据Tanner划分青春期发育等级，如果在女孩13岁和男孩14岁之前未达到青春期发育等级2（女孩乳房出现芽蕾，男孩睾丸体积6.4ml），则认为青春期延迟。
以SPSS10.0版进行统计分析。结果以平均数±标准差表示，使用McNemar检验比较比例，使用t检验比较平均数，P<0.05为显著性水平。
结果
所有ISS病人的平均年龄为11.9±3.3岁（范围4.1-15.8岁），身高SDS为－2.9±0.5。达到AH的年龄18.3±1.0岁（范围16.9-21.8岁），平均AH SDS为－2.3±0.7。追踪期间30名儿童青春期延迟（男23，女7）。
图1为4种方法的TH SDS和TH范围。方法1和方法2的平均TH SDS相同(－1.5±0.7SD)，方法3的TH SDS最低(－1.9±0.8 SD)，而方法4的TH SDS最高(－1.1±0.5SD)，方法3的TH范围小于其它方法。
在根据定义和每种TH方法将ISS儿童分类为FSS和NFSS时，我们发现用方法1和方法2得出的FSS比例相似（51.8%和55.3%），方法3得出的比例最低（40%），方法4（43.5%）与方法3相似。根据方法3和方法4得出的NFSS病人的比例高于方法1和方法2（P <0.01），每种方法的FSS和NFSS的例数见图2。
表1为根据方法4分类的FSS和MFSS组的身高SDS、AH SDS、TH SDS和这些参数之间的差值。所有儿童的身高SDS低于－2，所有方法的FSS组身高SDS高于NFSS（均为P < 0.05）。在表1中第4列可见，FSS儿童的身高SDS减TH SDS小于NFSS，与诊断标准相一致，FSS儿童的初次测量身高在父母身高范围之内，而NFSS儿童的身高低于在父母身高范围。
每种方法的FSS与NFSS组间的平均AH SDS无显著性差异，见表1中的第5列。反之，FSS和NFSS组间AH SDS与初始身高SDS的差异不同，男女病人中FSS组的身高增长都小于NFSS组（P<0.05）。虽然FSS组所有4种方法的平均AH SDS低于TH SDS，但以方法3计算的TH SDS非常接近AH SDS，而且平均AH SDS与平均TH SDS之间差值无统计学显著性。NFSS儿童未达到各方法评价的遗传潜力，AH SDS与TH SDS之间的差值范围由－0.8±0.8至－1.4±0.7。所有方法中，NFSS组的AH SDS与TH SDS之间的差异大于FSS（P<0.05）。身高SDS与AH SDS之间无相关。
青春期发育延迟（n=30）与非延迟组(n=55)的ISS儿童之间，AH SDS无显著性差异(－2.1±0.8与－2.3±0.7)，每种方法的AH SDS与TH SDS之间的差值相似（表2）。所有研究结果均无性别差异。
讨论
我们研究的一个主要结论是，将ISS再分类为ISS和NFSS是相当武断的，使用不同靶身高方法得出的结果不同，每种方法的FSS和NFSS的例数不一致。第二，无论是分类为FSS还是NFSS的ISS儿童平均AH几乎都低于TH。只在使用方法3对病人分类时，FSS组的平均AH接近平均TH。
我们研究的另外一个结论为，虽然无论使用哪种方法ISS儿童一般都达不到他们的TH，但FSS和NFSS儿童却表现出了不同的生长形式。NFSS儿童在初次测试时较矮，但在追踪过程中身高增长较FSS儿童多，在完成生长时达到了与FSS儿童类似的AH。而FSS儿童在初次测量时不是太矮，但在追踪中的身高增长较少，最终达到与NFSS儿童相似的AH。两组平均AH SDS相似，并都低于平均TH SDS。但值得注意的是，NFSS儿童的TH比FSS儿童更矮。
虽然对ISS儿童的自然生长形式已有一些研究发表，但这些研究的结果有很大的不同。ISS是包括FSS和NFSS的异类疾病，而且FSS和NFSS的确定依所使用的估价TH方法儿童而不同，因此可能影响不同研究中FSS和NFSS的比例。在某些报告中，AH与TH之间的差异较小(0.2 SD)，而在另外一些研究中AH显著低于TH。Rekers-Mombarg et al.依照国际共识会议提出的靶身高范围对ISS儿童分类，TH由Tanner的方法计算，男女FSS的平均AH分别比TH低2.1和0.6cm。NFSS儿童未达到他们的遗传潜力，男女NFSS受试者平均AH分别比TH低8.3cm和6.8cm，但却高于初次测量的身高SDS。在Ranke et al.的研究中，根据身高SDS在TH范围（定义为≥TH SDS 1.28）还是低于TH范围，将病人分为FSS和CDGP，分类的两组病人达到的平均AH SDS低于TH SDS，男女FSS身高的增长都小于CDGP。Bramswig et al.也证明，父母其中的一位或父母二人都矮的矮身高儿童，以及CDGP儿童都未达到以Tanner方法计算的TH。在我们的研究中，使用了4种方法将ISS儿童分类为ISS和NFSS，得出了不同的FSS和NFSS的比例和不同的AH SDS与TH SDS之间的关系。三个公式（方法1，2，4）显著高估了AH，方法3估价的TH SDS接近AH，特别是在FSS组。
Rekers-Mombarg et al.也评价了ISS儿童相对于初期开始时的自然生长，发现在青春期延迟的和正常的ISS儿童之间，AH或AH与TH的差值均无不同。在我们的研究中，两组之间每种方法的AH SDS与TH SDS的差值也是相似的。
在过去的150年中，在西方国家中观察到了身高增长的长期趋势。例如，在荷兰每代的长期趋势接近4.5cm（近30年）。实际上，除了斯堪的纳维亚国家外，所有工业化国家都出现了类似大小的身高增长。很长时间以来斯堪的纳维亚国家就实现了有利于生长的社会经济环境，似乎接近了最佳种族血统与环境条件下的身高。如果在人群中存在长期趋势，在使用最近的参考标准时TH SDS普遍较低。曾经提出了克服这个问题的不同方法，例如，在荷兰，可在Tanner方法计算的TH上加4.5cm，也有的建议，如果未知长期趋势时加3cm。在我们对病人的回顾性分析中，使用新的国家生长图表标准，因为在土耳其证明这个新标准的长期趋势为女孩3.2cm，男孩3.5cm，所以我们在4种方法估价的TH上加了长期趋势数值。
要注意到，我们的研究结果仅应用于转诊的矮身高儿童，不能外推到正常人群。因此，在得出确切结论之前，应当在正常人群大样本检验不同TH公式的应用价值。而本文的目的是分析转诊至生长门诊的临床矮身高儿童TH与AH的关系。
总之，FSS和NFSS的分类依赖于确定TH范围的方法。无论是分类为FSS还是NFSS的ISS儿童达到的平均AH低于平均TH。NFSS的AH与TH之间的差距大于FSS。仅使用方法3分类的FSS儿童平均AH接近平均TH。
本文目的为评价特发性矮小症（ISS）的成年身高（AH）与不同方法估价的靶身高（TH）。方法：回顾性评价追踪至成年身高的85名ISS儿童（36名女，49名男）。根据下述4种方法计算TH：(1)男女儿童的父母身高分别±6.5 cm；(2) 平均父母身高标准差分值（SDS）；(3)父母身高SDS之和除以1.61；(4)平均父母身高SDS乘以0.72。如果ISS儿童身高在靶身高范围之内分类为家族性矮小症（FSS）；如果低于靶身高则分类为非家族性矮小症（NFSS）。结果：使用不同方法所分类为FSS和NFSS的儿童数量不同。FSS儿童的平均AH SDS低于除方法（3）外所有方法评价的TH SDS。NFSS儿童都未达到所有方法评价的TH。结论：ISS儿童的分类依赖于所使用的TH方法。ISS儿童达到的平均AH SDS低于平均TH SDS。仅使用方法(3)分类为FSS儿童的 AH SDS接近平均 TH SDS。
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