特发性矮小症儿童GH(生长激素)治疗剂量的最佳化
前言
在历史上，GH(生长激素)治疗特发性矮小症（idiopathic short stature, 特发性矮小症）（特发性矮身材）的研究，包括一项随机化、安慰剂对照试验研究，都探索了固定的GH治疗方案的效果。每周以固定剂量0.15-0.30mg/kg的GH，连续治疗处理3-7年，成年身高较治疗前预测的成年身高增高1SD。最近对特发性矮小症儿童应用较高剂量的研究发现，使用0.37mg/kg/wk的固定剂量成年身高标准差分值额外的增加。Wit et al.比较了50名特发性矮小症病人以下列不同剂量每天注射GH的成年身高：（1）0.24mg/kg/wk；（2）第一年0.24mg/kg/wk，此后0.37mg/kg/wk；（3）0.37mg/kg/wk；成年平均身高分别增长了1.55，1.52和1.85 SDS。根据完成治疗时平均身高SDS的差异，作者结论为GH治疗对成年身高具有剂量依赖性作用。当1年后增加GH(生长激素)剂量时，身高速度也增加，提示GH的不敏感性可能被克服或至少由于剂量的增加而减小（图1）。但是，生长最佳化也需要考虑到评价GH反应性的方法。虽然GH治疗特发性矮小症（特发性矮身材）儿童的效果由成年身高的增加而确定，但也可通过比较基线预测模型、生长学因子的分析、非生长学因子的测量或结合在一起来评价治疗过程中的GH反应性。
预测模型
已经提出了不同预测模型来估价GH缺乏病人对GH(生长激素)的反应。根据Pfizer国际生长研究数据库(KIGS)的数据，Ranke et al.对特发性矮小症生长进行了最广泛的分析，他们发表了以外源性重组人GH治疗特发性GH缺乏的青春期前儿童生长反应的预测模型。随后，提出了不同矮身高病因儿童的GH反应性预测模型，认为这样的模型有助于鉴别引起GH敏感性变异的因素。其目的为，在治疗了足够数量的儿童时将其认识应用于特发性矮小症儿童的治疗处理。
为了建立模型，在身高速度与患者的不同特征之间进行多元回归分析。然后将得到的模型用于临床实践，预测青春期前GH治疗过程中最初4年的每一年的生长。这些模型在其它青春期前儿童组群，以及后来进入KIGS数据库的患者和其它国家(例如，澳大利亚国家生长研究)或特种门诊经验得到了验证。
在GH缺乏病人，对治疗第一年生长反应最具影响的变量是刺激试验中的最大GH反应的自然对数，与身高速度负相关。但在特发性矮小症儿童模型中，年龄、身高和靶身高为最重要的预测因子，体重SDS的重要性大于体重/身高指数。此外，GH剂量自然对数是比实际GH剂量更好的预测身高速度的因子。Ranke的预测方程为：预测的身高速度（HV，cm/year）= 9.3 ＋ (－0.3×开始治疗年龄[岁])＋（0.31 ×开始治疗体重[SDS] ＋ （0.74 × GH剂量[mg/kg/wk]）＋ (―0.33 × (开始时身高 ― 父母身高中值)[SDS]) ± 1.2。
值得注意的是，在Ranke方程中医生唯一能够控制的参数是GH剂量，因此，可应用该方程或其它类似的预测模型作为选择初次GH剂量的重要工具。的确，生长反应预测模型可用来确定最佳个体开始剂量，特别是在GH缺乏或特纳综合症患者。但是在确定特发性矮小症儿童初始剂量的用途却较小，因为特发性矮小症儿童出现适当的反应可能需要比当前批准使用的剂量高许多。
Geffner et al.综述了多种模型的有效性，发现根据数学公式的预测与长期临床观察一致。他们假设，包括更广泛的人体测量学变量、生物学参数，例如胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平和GH受体基因的普遍多态性，可能改善这些模型的预测价值。当前是在随机化实验中研究预测模型，所以需要进一步评价在治疗过程中作为临床工具的价值。虽然这些模型无疑是重要的，但大都使用了过时的方法所搜集的历史数据。这些模型的其它缺点为非直觉的，所使用的剂量策略通常太低（特别是美国的标准），并未包括基因组学信息，而且不能根据开始GH治疗后所获得的IGF-I和身高速度数据进行调整。
生长学因素
针对模型的某些问题，Bakker et al.提出使用特定诊断结果和特定基线年龄性别的生长反应目标曲线来帮助医生评价患者第一年的生长反应。他们利用全国生长合作研究数据，使用了适合于矮身高（特发性矮小症包括1392名男，465名女）诊断结果的多元模型，构建了以标准日剂量治疗青春期前儿童第一年的GH反应曲线。曲线图描述了治疗前身高速度与GH治疗第一年依不同病因和性别所拟合的身高速度曲线之间的关系（平均数±1和±2 SDS)。绘画出了开始GH治疗时各年龄的身高速度平均数和平均数±1 SDS，及其与治疗前的身高速度平均数的比较。也绘画了第一年身高SDS变化及相关生长学指标的类似图表。根据他们的结果，Bakker et al.提出GH治疗第一年生长反应较差可定义为身高速度低于平均数-1SDS以下，而不是武断的固定的身高速度，因身高速度可能由于性别、年龄和诊断而不同。这些曲线可以用来鉴别通过GH剂量调整而获得益处的患者。这些曲线的缺点是根据43ug/kg/day的平均GH剂量，这种剂量是美国的标准剂量，而不是其它国家所应用的较高剂量。因此，这些曲线可能最有利于某些特发性矮小症患者。
非生长学因素
几项研究探索了GH受体多态性在特发性矮小症和小于孕龄儿出生儿童的影响（表1），最近一项研究发现，外显子3缺失与对GH治疗的更大生长反应关联，但总体上来说，这些研究结果得出的结果并不一致。例如，Dos Santos et al.证实了d3-GH受体多态性的作用，而Carrascosa et al.发现对特发性矮小症儿童无影响。Dos Santos et al.研究了不同GH受体基因型的SGA或特发性矮小症儿童在GH治疗最初2年中的GH反应是否存在差异。个体生长反应的分布-说明不同程度的GH敏感性-非常符合正态分布，如同多因子性状所预期。但是，在生长加速值范围内的基因型分布说明，在具有至少1个编码d3-GH受体同源异构体等位基因的儿童，GH引起的生长反应更大。为了进一步描述等位基因的作用，作者根据年龄、性别和GH剂量，建立了通用的线性回归模型，发现GH受体基因型和生长加速之间显著相关（P<10-6，GH治疗第一年和第二年分别为P<0.005）。回归模型也证明了GH和生长反应之间的预期关系，在GH治疗的第二年这种关系减弱，因为许多病人由第一年的固定GH剂量转向第二年的个体化治疗方式。
与此相反，不管剂量如何，Carrascosa et al.未能证实d3-GH受体等位基因携带者GH反应性的增加。他们发现，根据性别或刺激试验的不同GH反应峰值分组，不同基因型之间无显著性差异。然而另一项研究发现，不同儿科诊断结果的d3-GH受体等位基因携带者对GH有更大的反应，使用高GH剂量组的研究中多态性倾向于有正向影响（表1）。这些结果说明，纯合性d3-GH受体的功能并非简单地增加GH敏感性，而是一种复杂的剂量依赖性作用，只在一定背景和较高GH水平下出现。这个假设得到了最近d3-GH受体多态性是疾病发病率的预兆，并可能在糖尿病和癌症患者具有保护性作用的研究结果的支持。
也应看到应用d3-GH受体预测GH反应性的不足。临床医生普遍难以得到DNA测定结果，而且其结果与反应性的关系是复杂的，尚需大量临床研究。但如果能够普遍应用DNA测定，d3-GH受体及相关药物遗传学工具就将成为治疗最佳化方法的常规部分。有趣的是，最近使用全基因组关联分析的研究鉴别出了许多影响成年身高的基因座，但都与GH-IGF通道无关。可能这些无关基因的变异以尚不能预期的途径影响了治疗的生长反应。
GH反应性的综合评价
除成年身高以外，其它的GH反应性指标包括生长学测量，例如定期测量身高速度及其变化、身高SDS和身高速度SDS。此外，通常的剂量是在治疗开始时选择并依体重调整。以这些生长学指标所说明的生长不充分时，可增加剂量。尽管以50ug/kg/day GH剂量治疗特发性矮小症儿童的长期安全性尚无确定性数据，但非生长学决定因素可能更有助于剂量的最佳化。
非生长学生长预测模型通过测量IGF-I水平、骨标志物、代谢标志物，如胰岛素，可能改善GH剂量策略。IGF-I水平有益于评价顺从性和GH敏感性。在选择较高IGF-I目标时，基于IGF-I的剂量调整可增加特发性矮小症儿童短期的生长。在6-至9-个月的剂量调整期达到IGF-I目标后，Cohen et al.测量了2年内的身高SDS变化，发现高IGF-I目标的患者表现出了显著较大的线性生长反应，常规、低和高IGF-I目标的身高SDS的变化分别为+1.0, +1.1 和 +1.6。这些结果说明，在临床上依据IGF-I确定剂量是可行的，IGF-I浓度可保持在所期望的目标范围之内。值得注意的是，该项研究既包括了特发性矮小症病人，也包括了GH缺乏患者，而且研究数据也说明，即使在根据IGF-I确定GH剂量时，GH峰仍然是对GH反应的重要决定因素。但这种策略尚未在长期研究中得到验证。
在GH治疗失败或是生长反应仅为最低限度时，有几个最佳化成年身高后果的选项。根据特发性矮小症共识声明，治疗第一年生长反应较差的特发性矮小症儿童为身高速度SDS<+1或身高SDS<0.3-0.5（依年龄而不同）。如果顺从的患者生长反应不充分，应当考虑增加GH剂量。IGF-I数值可用来评价顺从性和GH敏感性，又可作为GH剂量给药上限的标志。如果高剂量GH治疗1-2年后，生长速度仍然不充分，应当停止治疗，并可考虑改变策略，例如IGF-I治疗。尽管存在几种治疗选项，但某些特发性矮小症儿童仍生长不足，因此对这些儿童的处理应包括咨询和其它非医学策略。
结论
对于特发性矮小症儿童，重组人GH治疗的有效程度不同，有效的生长最佳化依赖于所使用的GH反应性评价方法。根据与基线预测模型的比较、生长学因素的分析、非生长学指标的测量或这些因素的综合分析可估计GH反应性。通过扩展人体测量学变量、生物学参数，如IGF-I水平，和GH受体基因的普遍多态性，如d3-GH受体多态性，可提高预测模型的价值。对于参与GH作用的各种因素，编码基因功能的研究结果并不一致。最后，尽管有不同的治疗选项，但某些特发性矮小症儿童仍生长不足，因此咨询和其它非医学策略应作为处理的一部分。
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参考文献（25篇）略