关于对儿童应用促性腺激素释放激素类似物的共识声明
促性腺激素释放激素类似物（GnRHas）是治疗中枢性性早熟（central precocious puberty CPP）的标准化方法。但是，尽管存在安全性和有效性的良好记录，重要的问题仍然是它的使用。欧洲儿科内分泌学会（European Society for Pediatric Endocrinology, ESPE)和劳森-威尔金斯儿科内分泌学会(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES)召集了共识讨论会，以检查儿科病人的GnRHa治疗。我们主要的目的不是针对正常青春期开始年龄是否应当修订，而是使用女孩8岁以前和男孩9岁以前青春期开始为性早熟的操作性定义。
方法
参加者选择
北美（美国和加拿大）和欧洲代表数相同，男女比例相同，均有类似专业资历和经验。
过程
30名参加者分为6各专题组，每组都有指定的主席。每名参加者都准备了讨论会前所分配问题的文献概要。每组都经过充分的讨论来修改概要。如果未达到共识，将在所有参加者投票的基础上作出结论。本报告围绕所讨论的问题而组成，被参加者所批准，并被LWPES和ESPE所认可。
关于证据的评估
优先选择1990-2007年发表的有长期结果的英文文献。使用美国公共健康等级评价系统评估证据的等级和建议的有效力。在方法学家/生物统计学家的指导下充分讨论而评价等级（在结论部分中的括号内标出）[1]。
GnRHa治疗CPP的开始
临床标准
GnRHa治疗最重要的临床准则是证明青春期发育的进程。这是基于许多CPP病人缓慢进展或不进展的发育形式，并在无GnRHas情况下成年身高达到靶身高范围内的认识。加速的生长速度和骨成熟度是CPP持续和/或迅速进展的另外的特征。但是，某些缓慢的进行性CPP和骨龄提前的病人在未进行干涉情况下达到了正常成年身高。
结论：在GnRHa治疗前3-6个月期间应当证实青春期发育的进展和生长加速。如果儿童在或超过Tanner等级III(乳房发育)，特别是有提前的骨成熟度（CIII）时，可不需要这个观察期。
生活年龄和社会心理学标准
GnRHa治疗的普遍理由是成年身高受损害的可能性，自己不能适应月经初潮和社会心理的困难。大部分的证据是关于身高后果（预测的AH对实际的AH）和开始治疗年龄的，但尚无随机的、定量治疗对成年身高影响的对照实验研究。预测成年身高普遍使用Bayley-Pinneau（B-P）方法，可能好于其它的预测方法；但是，在某些情况下可能高估数厘米。
曾经观察到，在6岁以下青春期开始的女孩身高增高最大（平均9-10cm，但不同研究中不同）。在6-8岁之间青春期开始的女孩组为非均质组，身高增高的范围由4.5±5.8到7.2±5.3 cm。关于男孩生活年龄与身高后果关系的资料尚不充分。
关于未治疗和治疗的CPP儿童的社会心理影响的资料是不确定的，GnRHas延迟发身是否改善社会机能仍然存在疑问。在一般人群中较早初潮与吸引人行为的风险相关，但不清楚这些资料能否普遍化到CPP。在严重发育延迟的病人，CPP可能与不相称的行为有关。如果抑制月经是主要目的，GnRHas仅是几种可以考虑的治疗选择之一，包括孕激素。
结论：大多数6岁前开始的进行性CPP女孩的身高得益于GnRHas治疗。对6岁以后开始CPP的女孩，应当采用个体化方式决定是否开始治疗（BII）。对在9岁前开始进行性CPP而身高生长潜力受损的所有男孩都应考虑治疗（CIII）。仅是为了影响CPP的社会心理学后果,或为延迟初潮而使用GnRHas时，应当慎重，因为缺乏令人信服的数据（CIII）。需要进一步的研究来估价GnRHas治疗对生活质量和社会心理机能的影响。
收养儿童
国际间收养的男女儿童存在CPP风险，虽然男孩的资料有限。早熟或较早正常发身的收养女孩对GnRHas的反应似乎与非收养女孩相似。收养儿童的情感和行为问题的风险增加，但没有资料证实GnRHas治疗能够改善心理学状态。
结论：虽然国际收养构成CPP风险因素，但对收养儿童的治疗应当与非收养的CPP儿童无差别（CIII）。
激素标准
LH（Luteinizing hormone）是诊断CPP的最有价值的生物化学参数。因为青春期前LH水平 < 0.1 IU/L，所以LH测定应当有接近0.1 IU/L的检出限。在一项正常儿童的研究中，基础LH水平能够以100%的敏感性和特异性区分青春期前(LH < 0.2 IU/L)和青春期的男性，但是50%的乳房发育Tanner 2等级女孩，LH水平在青春期前范围之内。
LH可在GnRH刺激后测量（在30-40分钟时取一次血清样本），或是以GnRHa刺激，例如水制亮丙瑞林（在60分钟时取一次血清样本）。在青春期前和青春期初期儿童LH峰值存在重叠。作为基础LH值，测定之间的可变性和正常值数据的缺乏都妨碍了CPP诊断界值的提出，虽然曾经提出青春期前的LH峰值限定在3.3-5.0 IU/L。
LH水平所能够提供的信息多于促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）。但是，刺激实验的LH/FSH比率可能更有助于将进行性CPP（CPP倾向于有较高的LH/FSH比率）与不需要GnRHa治疗的非进行性变异体区别开来。
对于雌二醇，最灵敏的测量（级联质谱法）说明青春期的水平可能为 < 1pg/ml (3.7pmol/l)，普通测定方法检测不出来。因此，在非质谱测定中所测量出的雌二醇仅证实相对提前的青春期。同样，检测限度>10ng/dl的睾酮测定不能够区分青春期前和青春期初期的水平。对于雌二醇和睾酮，所使用的实验室必须能够确定青春期前范围。
结论：应当使用有儿科标准的灵敏性测定方法，根据所使用的药物解释刺激结果（BII）。如果使用激素测试监测治疗，上述告诫也同样重要。基础LH水平是有效的筛选实验，也可用于诊断（BII）。刺激后的LH水平是重要的，但是解释受到测定可变性和缺乏清晰的界值点的影响（BII）。性腺类固醇水平可用来支持诊断，但不充分（BII）。
骨盆超声测定
与青春期前对照以及乳房过早发育女孩相比，女性CPP病人卵巢和子宫直径增大。对于CPP，子宫长度界值范围为3.4-4.0cm，存在子宫内膜回声有高度特异性（~100%），但敏感性较低（42%-87%）。青春期卵巢体积界值范围在1-3ml（体积=长×宽×高×0.5233）之间。
结论：骨盆超声有助于区分CPP和乳房早发育，是GnRH刺激实验的辅助方法（BII）。
中枢神经系统成像
CPP可能是中枢神经系统病理的征兆。曾经报告，无神经性疾病或神经纤维瘤病的8%的女孩和40%的男孩存在未被怀疑的颅内病理，随年龄的增长这种颅内病理儿童的百分数下降。仅2%-7%的6-8岁间开始CPP的女孩存在未被怀疑的病理，仅~1%的有瘤，例如神经胶质瘤（glioma）或星形细胞瘤（astrocytoma）。发现瘤的概率减小的可能因素包括种族背景、CPP家族史和收养。
结论：所有CPP男孩和<6岁的CPP女孩应当做头部核磁共振成像（MRI）。所有在6-8岁之间出现CPP的女孩是否需要做头部MRI存在争论。有神经学发现和迅速青春期进展的女孩非常可能存在颅内病理，需要做MRI检查（BII）。
可使用的GnRHas和CPP治疗方案
当前的治疗方案
尽管目前使用的GnRHas应用途径、剂量和作用持续时间不同（表1-3），但都是有效的。储库型（Depot）制剂是首选，因为能够改善顺从性。在大部分儿童，每月注射一次，可充分抑制促性腺激素轴，但某些儿童需要多次注射或高于标准剂量。3个月的剂型与每月给药的剂量相当，但尚无随机化的比较实验。在1项预期实验中，每月7.5mg的醋酸亮丙瑞林（leuprolide）与每3个月11.25mg相比，，虽然同样抑制了性类固醇激素浓度，但能更有效地抑制LH。植入50mg的醋酸组氨瑞林（histrelin-acetate），抑制的持续作用可持续12个月。
结论：现有多种有效的GnRHa剂型。特定制剂的选择取决于病人和医生的偏爱以及地方市场的批准（CIII）。
治疗监测
乳房或睾丸发育进展是治疗失败的提示，而阴毛发育的进展可能说明正常的肾上腺初升。在治疗期间，生长速度、身高SDS分值和骨龄提前应当下降。在第一次GnRHas处理后可能出现阴道出血，但后来的出血提示缺乏有效性或诊断不正确。生长速度显著下降（小于或定于-2SDS）或骨龄迅速提前也提示需要再次评价。可使用骨龄更新成年身高预测，以了解B-P法可能高估成年身高的情况。如果增高了，使用超灵敏性测定方法获得的随机LH水平可能说明了抑制不足。也可以使用刺激实验中的LH水平（使用GnRH，水制GnRHas,或储库制剂中的自由GnRHas）评价有效性。通常情况下不使用FSH水平来监测抑制状况。如果测量了睾酮和雌二醇水平，其水平应当在所用测定方法的青春期前范围之内。长期数据资料已为特定短期监测方案提供了有力的支持。
结论：应记录GnRHa注射日期，坚持剂量间隔的监控（BII）。每3个月至6个月应当评价一次Tanner等级和生长，应当定期监测骨龄（BII）。对于常规应用随机的或刺激实验中的促性腺激素或性类固醇激素测定来监测治疗的问题尚无共识。对于未达理想治疗反应的病人，一致认为需要做综合性评价（CIII）。在治疗中促性腺激素轴抑制指标与后果之间的关系需要进一步研究。
不利事件：
儿童和青少年一般能够完全容忍GnRHas。偶尔发生全身性的抱怨，例如头痛或潮热，但通常是短期的，不影响治疗。在~10至15%的病人出现局部不利事件，当持久时必须改变药物，因为在少数病人可能导致无菌脓肿。虽然过敏性反应极为少见，但也曾有报告。
CPP治疗新药物的可能性
在垂体GnRH受体水平上GnRH拮抗物引起即刻的和直接的抑制。在理论上，超过GnRHas的优点为消除开始时促性腺激素轴激活的增强以及停止治疗后抑制的迅速恢复。储库型和口服非肽类GnRH拮抗剂正在研制之中，将来可以在CPP儿童进行估价。
能够与GnRHas结合治疗CPP的药物
可以改善GnRHa治疗的后果（例如，成年身高）的附助治疗包括完全的或选择性的雌二醇雌性激素受体阻断剂、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors）、完全的抗雄性激素物、性类固醇，或非可芳香化合成类固醇。在一项小样本（n = 10）随机研究中，与仅应用GnRHas相比，增加氧雄龙（oxandrolone）治疗增高了成年身高。在CPP和生长速度缓慢女孩小样本非随机化研究中（n = 10和17），与使用GnRHas治疗相比，结合生长激素（GH）治疗增加了成年身高。在收养的早熟和青春期提前女孩的随机化对照研究中（n = 46），结合GH治疗也增加了成年身高。但是，至今尚没有评价GnRHas结合GH治疗CPP的大样本随机、对照实验研究。
结论：在常规治疗中，不能推荐GnRHas与GH或氧雄龙的结合治疗。这些附加治疗尚需通过是否存在不利作用的大样本研究来确认（CIII）。
GnRHa治疗CPP的停止
影响决定停止GnRHa治疗的因素在于最初的治疗目的。这些目的包括有最大化身高、与同龄者的青春期同步、改善心理苦恼、促进发育延迟儿童的保健护理。现有的资料仅能分析影响女孩AH的因素。
治疗持续时间
几项研究报告治疗持续时间和成年身高之间存在直接的相关关系，青春期开始年龄或开始治疗年龄与AH负相关。但是，解释青春期开始年龄、开始治疗年龄以及治疗持续时间的各自影响是问题的，因为这些变量相互相关。不适当的推迟治疗开始（>1-2年）可能损害AH。
父母/病人的选择，预期的初潮、生活年龄和骨龄
在我们所分析的文献中，病人和家庭的愿望以及医生的决定是停止治疗的决定因素。终止治疗的平均年龄在10.6岁至11.6岁，平均骨龄在12.1岁至13.9岁，平均初潮年龄在~12.3岁。在生活年龄~11.0岁和骨龄~12岁治疗停止与很高的AH有关。但骨龄不适合于作为单一变量应用，因为可能可在不同生活年龄时骨龄都在~12岁，而且骨龄所预测的治疗后身高的增长不可靠。一项研究提示早治疗（<6岁）者的治疗后身高的增长可能比晚治疗更高。
结论：现有证据不足以说明仅依赖于任何一种临床变量（生活年龄、治疗持续数时间、骨龄、身高、靶身高和生长速度）就可决定停止治疗（CIII）。因此，对于初潮年龄要接近人群标准的治疗目的，应当同时考虑这些参数，并提供给父母和病人参考。
GnRHa治疗CPP的结果
生殖功能
在对青少年女孩的多项追踪研究以及一项达到31岁妇女的追踪研究中，卵巢的功能未受到损害。在治疗结束后的2-61个月（平均~16个月）开始初潮，60%~96%的病人有规律的卵巢周期，与参考人群之间无差异。尚无不育的研究报告。在28名妊娠女子的研究中，有7名终止妊娠，21名生产了健康的儿童。在3项小样本的研究中，15-18岁男孩性腺功能与对照组无差异。尚未有报告成为父亲的比例。
结论：现有资料提示，以GnRHas治疗女孩的性腺功能未受到损害。然而，现有的资料有限，尚缺乏经治疗的CPP病人的生殖能力和卵巢储备功能的长期数据。
BMI和与代谢综合症的关联
女孩儿童期肥胖与较早青春期发育有关，较早性成熟与超重和肥胖发生率的增加关联，GnRHa治疗可能影响BMI。11项研究针对了CPP女孩的BMI后果，有2项包括了男孩，1项包括了青春期较早女孩（在8和9岁开始）。在GnRHa治疗前，所有研究中的CPP女孩平均BMI SDS在平均数之上，但是男孩的结果却不同。数据结合在一起的分析说明，不管年龄如何治疗后的BMI SDS没有增加。在AH时，平均BMI SDS的范围由1.0至1.7，总体上比治疗前稍下降。未发现有关代谢综合症与GnRHa治疗的研究报告。
结论：在诊断为CPP时经常见到BMI在平均数以上。长期GnRHa治疗似乎不引起或加重由BMI所确定的肥胖（BII）。缺乏身体组成和脂肪分布的研究。
骨矿物质密度
在GnRHa治疗期间骨矿物质密度（BMD）可能下降。但是，后来的自然增长得到保持，骨量峰值似乎没有受到治疗的不利影响。某些研究提示女孩骨龄（BA）≤11.5岁停止治疗可能导致更大的BMD，而且就像在所有青少年那样，适宜的钙和维生素D摄入和骨骼的荷载运动对骨质量有正向影响。
结论：在儿童期以GnRHa治疗CPP的青年人，BMD自然增长，在正常范围内（BII）。
多囊卵巢综合症风险
CPP可能是多囊卵巢综合症(polycystic ovarian syndrome, PCOS)的最初表现。在前瞻性研究中0%~12%的CPP女孩出现PCOS，而一般人群在5%-10%。有1项研究报告：(1)由于下丘脑错构瘤引起CPP后平均卵巢大小增加;(2)CPP病人肾上腺功能初现的超常发生率高于对照组，(3)在初潮后的0.5-4.0年出现PCOS症兆。
结论：追踪治疗和未治疗CPP女孩到青少年的研究提示，PCOS或多囊卵巢形态的发生率与一般人群没有明显的不同。过早肾上腺功能初现和早期儿童期胰岛素抵抗是PCOS的可能风险因素，但是不清楚，随同CPP一起出现的这些疾病是否增加了PCOS的最终风险。缺乏青春期的纵断研究资料。
社会心理发育
CPP可能的心理后果包括情感忧伤和社会问题行为。这些后果常常被用来证明GnRHa治疗的正当性。在CPP儿童较早出现正常青春期激素所引起的行为变化（例如攻击性，性特征），可能与啮齿动物的激素对脑发育的影响是一致的。
关于CPP心理后果的资料有限。有几项研究具有缺陷，得出了不一致结论。在2项关于CPP女孩治疗前后心理机能的研究中，观察到了不一致的变化形式。曾有研究提示在成年人GnRHas对于情绪和认知有不利影响，但在儿童尚未发现类似的影响。
结论：证明CPP是否导致心理或行为问题，还是GnRHas治疗与社会心理后果改善有关的证据很少（CIII）。因此，不可能提出关于心理学后果的建议。缺乏方法标准化的对照研究。
GnRHas在CPP外的其他疾病的应用
儿童化疗的性腺保护
不育是化疗的主要长期后果之一。关于估价成年和青少年病人化疗过程中GnRHas抑制卵巢的作用的研究得出的结果并不一致。对成年女性的前瞻性、随机化实验研究正在进行中。
结论：不能提示常规使用GnRHas保护化疗儿童的性腺（CIII）。
增加特发性矮身高儿童的成年身高
在特发性矮身高（idiopathic short stature, ISS)的正常青春期（8-10岁开始）女孩曾经评价了GnRHa治疗对成年身高的影响，与预测的身高比较身高增高了0-4.2cm。在青春期迅速进展的男孩，与预测身高相比GnRHa治疗增加了成年身高。在ISS儿童以GH和GnRHa结合治疗的效果存有争论，结合治疗平均增高4.4~10cm，非治疗对照组为-0.5~6.1cm。在这些研究中，我们不能够确切地将GH和GnRHa的作用区分开来。在2项关于青春期正常的收养女孩的随机化研究中，GnRHas结合GH与单独GnRHas治疗进行了比较，证实结合治疗使身高增高了3cm。在ISS儿童使用GnRHas治疗的缺点是无青春期生长加速、延迟青春期具有潜在的社会心理学问题、以及BMD 的降低。缺乏长期追踪研究。
结论：在青春期正常的ISS儿童仅以GnRHa治疗增加AH的效果最低，可能损害了BMD，未能提示常规应用（DII）。GnRHa和GH结合治疗导致显著的身高增高，但可能存在不利作用。不能提议对以GH治疗的ISS儿童常规使用GnRHa(CIII)。
增加小于孕龄儿出生的儿童的成年身高
虽然某些小于孕龄儿出生的矮身高儿童（small for gestational age, SGA）青春期进展迅速，但大部分儿童的青春期正常，可以GH治疗。关于GnRHas额外效果的资料有限。
结论：不能建议对SGA出生儿童常规使用GnRHas和GH结合治疗（CIII）。
增加严重甲状腺机能减退儿童的成年身高
某些严重甲状腺机能减退儿童存在迅速通过青春期的而降低成年身高的风险，结合GnRHas和左旋甲状腺素，以及单独应用左旋甲状腺素治疗的身高SDS增高相似。
结论：不能建议常规使用GnRHas和左旋甲状腺素结合治疗（CIII）。
增加GH缺乏儿童的成年身高
某些GH缺乏儿童在青春期开始时矮，存在矮成年身高的风险。关于估价GnRHas和 GH结合治疗的回顾性研究受试者数量较少，得出了有争论的结果。三项报告接近AH或达到AH的前瞻性研究表明，身高增高~1SD，对BMD可能无有害影响。
结论：不能建议在青春期开始时预测成年身高较低的GH缺乏儿童常规使用GnRH与GH结合治疗。
增加先天性肾上腺增生儿童的成年身高
一项非随机化的研究检验了GH与GnRHa结合治疗对14名先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）和正常或早熟儿童AH的影响，发现与CAH标准治疗方法比较成年身高增高了1SD。
结论：对于有低预测AH的CAH儿童，应当仅使用GnRHa治疗还是与GH结合治疗尚待进一步研究来确定。不能建议对CAH常规使用GnRHas。
自闭症儿童
结论：尽管1项有争议的文献报告了GnRHas可能有益于自闭症儿童的行为症状，但一致认为目前尚无对这种儿童以GnRHa治疗的证据（CIII）。
结论
在讨论会上出现了几项重要的观察报告。尽管存在大量的GnRHas应用文献，但是，能够得出有证据基础建议的、严格实施和对照的前瞻性研究为数不多。我们的大部分结论分类为CIII，这是一类在关键领域尚需进一步研究的证据水平，例如GnRHa治疗CPP的社会心理学作用。仅在早开始的进行性CPP增高成年身高的有效性无争议，这就强调了尚需增加青春期的病理生理学与正常界限，以及治疗和未治疗CPP的身体和社会心理后果的了解。我们全面的综述也强调了对于普遍关心的问题缺乏客观支持，例如GnRHas促进体重增长的倾向或导致BMD的长期减少。对CPP以外疾病使用GnRHas尚需补充研究，不能建议常规应用。
证据质量为I（数据来1项或1项以上随机化对照研究）、II（数据来自其他临床研究）和III（数据来自基于临床经验，描述性研究或专家委员会报告的权威人士的观点）。建议的效力为A（支持使用的证据为好）、B（支持使用的证据中等）、C（支持建议的证据差）、D（反对使用的证据中等）、E（反对使用的证据有力）。
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参考文献（125篇）
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