小于孕龄儿出生的儿童至成年期的处理共识声明—国际儿科内分泌学会和生长激素研究会
在世界范围内，低出生体重依然是婴儿早期和儿童期发病率和死亡率的主要病因。此外，出生时的矮小与许多疾病的发病率增加相关，特别是冠心病（coronary heart disease， CHD）和中风。对于小于孕龄儿（small for gestational age, SGA)出生的儿童，将其资料纳入卫生保健管理是很重要的。因此，于2006年2月在英国曼彻斯特召开了儿科内分泌学会（Pediatric endocrine societies）和生长激素研究学会（Growth Hormone Research Society）代表会议，研究当前有关SGA出生儿童的早期、中期和长期后果的资料。本声明介绍了主要的健康问题概要，提出对这些儿童的处理，以及尚需进一步研究的题目。
定义
SGA的定义并不简单明了，它需要：1）准确地了解孕龄（根据前3个月的超声波检查最理想）；2）准确地测量出生时体重、身长和头围；3）相关人群参考标准数据的界值，过去，这个界值是不定的，可能为10th、3rd、或至少在平均数以下-2SD（~2th百分位数）。我们建议SGA应当定义为体重或身长低于-2SD，因为这个界值能够区分大部分需要进行生长评价的那些婴儿。
SGA婴儿可以细分类为体重SGA、身长SGA或体重身长SGA。此外，这些SGA婴儿头围小。细分类可能有助于理解SGA出生的机制与含义。
了解子宫内生长表现，可鉴别子宫内生长延迟（intrauterine growth retardation, IUGR；根据两次超声波测量胎儿生长缓慢），子宫内生长延迟可能导致SGA。对于IUGR婴儿，不管出生时的身体大小如何，可能都需要进行监督。
SGA的定义未考虑改变生长的因素背景，例如母亲的身体大小、种族和产次。在统计计算中可使用这些改变生长因素得出修正的出生体重，增加正确鉴别异常胎儿生长的可能性。对那些轻度生长阻滞的婴儿（出生大小在3rd至10th百分位数之间），应用这种方法可以鉴别出病态生长。以这种方法鉴别出的婴儿较依人体测量学定义鉴别有更高的围产期发病率。在围产期，个体化生长评价的观点具有优点，但在鉴别有长期发病率风险婴儿中的作用至今尚未得到证实。
SGA和/或IUGR婴儿的鉴别是重要的，因为这些婴儿具有增高的围产期发病率、有关的健康问题（例如神经发育疾病）、永久性矮小、以及生命后期代谢变化的风险。
早期的生长和发育
生长
在儿童期SGA出生的儿童身高较矮，在成年时所达到的平均身高比平均数低1SD左右。典型的SGA出生的婴儿在出生后的12个月中经历线性生长加速期，因而90%的SGA婴儿身高在-2SD以上。大部分婴儿的赶上生长出现在第一年，在2岁左右接近完成。极早产出生的和很严重的生长阻滞，特别是出生身长减少的婴儿，身高达到正常范围的可能性不大，而父母身高较高的婴儿很可能达到正常的成年身高。在一些已认识的综合症，例如Silver Russell综合症，赶上生长可能是不完全的。循环系中的GH、IGF-I、IGF-结合蛋白-3和肥胖指数都不能预测后来的生长。胎儿生长阻滞的病因与出生后的生长形式之间的关系尚未得到详尽地描述。
我们建议，对SGA出生的儿童应当在第1年每3个月、其后每6个月测量身长、体重和头围。在生命的头6个月未明显赶上生长的，或在2岁时仍然矮小的儿童可能有阻碍生长的其它疾病，对这样的儿童应当进行鉴别诊断与治疗。
早产婴儿是一种特例。早产SGA婴儿的身高达到正常范围可能需要4年或4年以上的时间。适于孕龄儿（appropriate for gestational age, AGA)出生的早产婴儿，通常在头几周生长缓慢，早产越早这种风险也越大。这种婴儿小于以分娩日期所预期的大小。
身体组成
SGA出生的个体有低的瘦体重，中心性肥胖可能增加。双能X线吸收法是评价身体组成的权威方法，常常作为研究的目的而使用。在临床上常使用体重指数（body mass index, BMI)，但对于确定SGA儿童的身体组成的价值有限，因为其不足以预测瘦组织和脂肪区室。
出生体重与后来的BMI有弱的正相关，而婴儿体重迅速增长与后来生命期的肥胖发生率增长相关。两项系统的综述证明，母乳喂养的婴儿可能使其免于发展为肥胖的长期风险。但是，上述研究均未特异针对SGA婴儿。不过，根据这些资料来看，SGA婴儿不宜以热量密集的食物喂养。
神经学和智力的后果
在大样本观察研究中，认知的损害分别与孕龄的低出生体重、短出生身长和小头围相关，这种影响是适度的，却是显著的，身高和/或头围未赶上生长的婴儿有最不利的后果。特别是，SGA出生与较低的数学和阅读理解认知能力、以及与更易激动的行为和注意缺陷障碍相关联。鉴于这些资料，对处于风险之中的儿童应当及早技进行神经发育评价和干涉。
长期完全以母乳喂养（24周或更长时间）能够防止某些智力的损害。GH治疗引起头围的赶上生长，特别是出生时小头围的婴儿。有一定的证据说明GH也改善SGA矮小儿童的智商（IQ），但尚需补充资料。SGA出生儿童长期后果的资料表明，在职业、婚姻状况或对生活满意程度方面的频数无差别。但是，这些个体从事专业或管理职业的较少，收入显著低于正常大小出生的个体。
内分泌后果
子宫内内分泌“编程”
在动物模型，存在有生长、体重增长、青春期、代谢和内分泌功能的子宫内编程的实验证据。但在人类，编程的证据有限。
GH-IGF轴
SGA儿童的GH-IGF轴已经得到广泛的研究。在这一人群中典型GHD非常少见。然而已经观察到昼间GH分泌形式的改变，但诊断和预后用途却有限。SGA儿童平均IGF-I和IGF-结合蛋白-3水平下降约1SD，但浓度范围宽大，说明了由IGF-I生成不足到IGF-I不敏感性的生长障碍机制的异质性。出生时或出生后初期的GH-IGF轴的状态不能预测其后的生长，因此，在SGA婴儿和儿童的常规保健中不必要测量激素。
但是，在SGA矮小症儿童，如果生长速度持续减少和出现GH缺乏或垂体机能减退，可能需要GH-IGF-I轴的评价。GH-IGF轴的遗传异常和多态性与出生时的大小和出生后生长下降相关，这些遗传异常包括IGF-I和IGF-I受体基因缺失、点突变和多态性。然而，目前遗传学分析的诊断实用性仍然有限。需要进一步的研究，来鉴别其它候选基因，例如胰岛素和IGF-II。
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）
在出生前应激、母亲营养不良和母亲以皮质类固醇治疗的动物模型中，生育出了低出生体重的后代，这些后代具有基础的和经刺激的HPA活动过度、终生高血压和糖不耐性。至今，在人类的研究提示，不存在出生前糖皮质激素对出生后HPA轴功能的持久效应。因此，不推荐SGA儿童进行HPA轴的评价。
青春期和肾上腺功能初现
大部分SGA出生儿童的青春发育期在正常限度内。但是，某些SGA出生的男女儿童的研究显示，青春期生长适当下降，而女孩初潮比正常早5-10个月。这些失常表现可能导致成年身高的下降。在那些青春期较早的SGA儿童，呈现迅速通过青春期的特征，而导致成年身高的损失。SGA儿童青春期事件发生时间及其进展的可变性可能与许多因素有关，包括种族、人群趋势背景、营养和其它未知因素。
在儿童初期体重迅速增长的SGA女孩，很可能有肾上腺功能早现。肾上腺功能早现SGA女孩的发身与初潮可能较早于肾上腺功能早现的AGA女孩。在SGA出生的身高体重未出现赶上生长的儿童，肾上腺功能初现的开始无异于一般人群。
在SGA儿童，骨龄是较差的青春期事件和成年身高的预测因子。建议在在常规跟踪中不必测量骨龄。在SGA出生的男孩，尿道下列和隐睾症更为多见。
卵巢功能
支持SGA出生的女子卵巢功能紊乱、生育力下降或提前闭经的资料不多，可是仍然有某些SGA出生的青少年排卵率下降、肾上腺和卵巢分泌的雄性激素增加、腹部脂肪过多（甚至在无肥胖时），以及胰岛素血症。对那些具有雄性激素分泌过多临床证据的年轻妇女，建议以标准化的方法进行研究。
SGA出生的妇女多囊卵巢综合症发生率不同，可能是由于种族、地理背景和综合症定义的不同。
甲状腺和骨代谢
当前，尚无甲状腺轴出现重大变化的证据。对于骨健康，SGA出生与骨量和骨密度下降有关，但当以成年身高进行调整时这种关系大大降低。低出生体重不是成年人骨折的显著预测因子。
代谢后果
定义与评价
代谢综合症或胰岛素抵抗综合症是一类以胰岛素抵抗/胰岛素血症、糖代谢异常、血脂异常、高血压和肥胖为特征的代谢异常。对于儿童代谢综合症的定义未能象成年期那样取得一致性意见。
虽然评价胰岛素抵抗的理想方法是高血胰岛素-正常血糖钳夹技术，但监测代谢风险因素的实用方法为血压、BMI、禁食葡萄糖和血脂指标。建议在临床保健中不使用禁食胰岛素，因为对于正常与异常的区分没有公认的标准。儿童期正常身体组成的定义尚未确立，而BMI是最好的替代者。现在已有国际肥胖工作组、疾病控制中心和其它地区性参考标准。
SGA出生者在儿童期、青春期和成年初期的代谢状态
SGA出生的儿童，可能早在1岁出现胰岛素抵抗，而在青春期前的儿童中，那些体重迅速增长并BMI至少在17kg/m2的儿童更明显。数量有限的SGA青少年和成年初期的研究表明，胰岛素介导的葡萄糖摄取低于出生体重正常者，而在儿童期出现高BMI的SGA出生者，在成年期发展为糖代谢异常的风险增加。SGA出生的年轻成年人代谢风险因子的发生率（2.3%）较AGA出生者（0.4%）高。尽管如此，风险因子的总发生率还是很低的。
但是，尚无证据说明，SGA出生儿童中2型糖尿病、葡萄糖耐受减弱、或血脂异常比正常儿童人群更普遍。SGA对BP、心脏基本收缩功能有较小的影响，但未增加儿童期或青春期高血压的风险。
虽然在合理确定的组群中，存在由儿童期至成年期追踪代谢风险因素的证据，但还没有特别针对SGA儿童的资料。和一般儿童人群一样，肥胖和体重加速增长可能是主要的风险因素。无论是肥胖儿童中SGA发生率，还是SGA的肥胖发生率均不清楚。
代谢紊乱的风险与SGA的关系可被其它风险因素，例如体重增长、种族和家族史所增强已得到公认。然而，却无理由要求所有SGA出生的儿童都进行常规代谢参数的评价。肥胖SGA儿童的处理应当与普通儿科一致，包括生活方式的干涉。
内分泌处理：生长和青春期
建议及早对SGA出生的矮小症（2岁以下身长低于-2.5SD）儿童进行评价。SGA出生的矮小症儿童由不同病因的异类群所组成，治疗前应当努力做好鉴别诊断。
对以GH治疗SGA出生的矮小症儿童的探索已经有近40年的历史了，因此，在2001年经被食品和药物管理局，2003年被欧洲医药评估机构列为正式的适用症（表1）。
在GH治疗的最初2-3年中，与生长反应有关的因素包括开始治疗时的年龄和身高SD值、父母身高中值和GH剂量。使用35-70ug/kg·d 的GH治疗3年后平均身高的增长在1.2-2.0 SD。在初始赶上生长之后，所增高的身高大部分可维持到成年身高。GH治疗的维持阶段似乎有较小的剂量依赖性。有综合症的儿童对GH的反应不如无综合症的SGA儿童那么充分。
在两种被批准的适应症之间存在差别（表1）。有人提出，2-4岁之间未赶上生长的、身高低于-2.5 SD的SGA儿童适合于生长激素治疗。此外，在对4岁以上未赶上生长的SGA儿童，GH治疗的身高SDS界值应该是低于-2还是-2.5的讨论中，虽然大多数代表赞同身高SDS低于-2开始治疗，但尚未取得共识。关于GH治疗的剂量，提出了开始治疗的剂量应当在35-70ug/kg·d 范围内，对最显著的生长延迟者可应用更高的剂量。
在儿童期以GH治疗的大部分矮小症SGA儿童，青春期发育的时间和进展正常。目前，尚未取得令人信服的关于增加GnRH类似物抑制青春期进程与额外的成年身高增加有关的证据。
对GH治疗应当出现正向反应（治疗第一年身高速度SDS大于+0.5）。如果反应不充分，则需要再次评价，评价的内容包括顺应性、GH剂量、诊断和停止治疗的决定。在对GH有正向反应者，如2-3年后停止治疗则导致生长减慢，因而建议不要停止治疗，而应在生长速度下降到2cm/yr以下时再停止治疗。
IGF-I水平的预处理可能具有预测GH治疗反应的作用，而对于接受GH治疗的儿童，IGF-I水平的监测又可作为剂量最佳化的手段。从其它各方面来说，都应使用GH治疗的标准化监测程序。某些综合症（例如，Bloom and Fanconi）具有特定的风险，可能不适合于GH治疗。
在这一人群，治疗引发的不利事件并不比其它GH治疗的疾病更普遍，也没有出现额外的安全性问题。目前，对SGA者由儿童期至青春期的GH治疗是与成年期的益处相关，还是与风险增加（例如代谢性后果）相关的问题尚不清楚。
成年期的后果
大量证据提示，低出生体重与生命后期的许多代谢性和生理性疾病有关。但是，系统的综述提出，这种关系是微弱的，而且对公共卫生的可能影响尚未确定。下面的讨论涉及了与个体风险相对照的人群风险。大部分数据来自于非限定于SGA个体的组群研究。
心血管和代谢后果
关于出生体重与后果关系的大部分证据源自于观察研究，因而可能存在相互混淆的可能性。例如，贫穷的社会经济地位与低出生体重和生命后期的心血管风险因素水平（例如，肥胖、BP和吸烟）的增加相关。
有研究报告，出生体重与后来的BMI和腰围之间有适度的正相关，影响大小的范围为出生体重每增长1kg，BMI增长0.6-0.7kg/m2。一篇系统的综述报告，肥胖的风险与婴儿期体重的迅速增长相关。
也有许多研究报告，出生体重与BP和高血压之间呈负相关，总体影响的大小为出生体重每增加1kg，收缩压降低0.5mm Hg。有少许证据说明早产儿营养的变化与后来的BP升高相关。
在GHD儿童，出生体重增长1kg与GHD发生率降低10-20%相关（Huxley, R.,个人通讯资料），但其它可能的混淆因素有母亲吸烟和父母高血压。最近，一篇关于心血管疾病的系统综述指出，出生体重增加1kg与GHD和中风风险降低20%相关。
据研究报告，出生体重大和小都与2型糖尿病和葡萄糖不耐性风险的增加有关。
癌
低出生体重与癌风险增加无关，但通常睾丸癌和较低程度的肾癌可能例外。相反的，有充分的证据说明，高出生体重与癌症风险增加相关，对于乳腺癌的证明文献最多。
两代间的影响
据文献报告，本身为SGA的妇女（男性也可能）有SGA婴儿的风险增加。SGA出生的妇女先兆子痫和妊娠糖尿病的风险也增加。
概要
这些人群资料所提供的证据尚不足以证明应对SGA出生的成年人进行特定的监督。对心血管风险因素、癌症和骨质疏松的筛查应当与目前的临床实践一致。在一般人群的生活方式的干涉也同样适合于这一人群
对于曾以GH治疗SGA矮小症的成年人，尚无长期监督数据，因此应当对这一人群进行系统的跟踪。
结论
SGA的诊断应根据出生时准确的体重、身长和头围人体测量学指标。我们建议在生长门诊对未赶上生长的SGA婴儿及早监督。对严重生长延迟者尽早考虑GH治疗干涉，并且必须长期监督接受GH治疗的所有SGA儿童。鉴于某些SGA出生儿童认知的损害，应对风险儿童及早进行神经发育评价和干涉。
SGA儿童的内分泌和代谢紊乱得到了公认，但是尚无建议常规检测所有SGA儿童的证据。我们看到，对于SGA儿童代谢谱的发生与后果的了解存在明显差距，应用基因组学、蛋白质组学和/或代谢组学方法的研究，可能鉴别出与产生胰岛素抵抗及相关并发症的胎儿及其出生后生长的风险因素。
在人群水平上的低出生体重，包括SGA出生的，与生命后期的CHD和中风之间的关系得到公认，但建议对所有SGA出生的成年人进行除正常临床实践之外的常规健康监督的证据尚不充分。
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