无论矮小症病因是GH(生长激素)缺乏（GHD）还是特发性矮小症（ISS）（特发性矮身材），GH(生长激素)治疗后的生长反应存在相当大的可变性。虽然存在GH剂量依赖性证据，但是接受相同剂量GH的儿童也可见生长反应的宽大变异。对正常或低生长速度儿童GH分泌与生长关系的研究显示，GH分泌水平和身高之间存在正相关。尽管存在这种关系，但仍在生长速度类似儿童观察到宽大范围的血清GH水平，提示个体对GH的反应存在差异。因此，对于生长来说GH分泌和GH反应都重要。内源性因素，例如基本的遗传多态性、遗传异常、或出生前/出生后初期的代谢变化可能终生影响GH分泌和反应之间的平衡。

    应用在以GH治疗的矮小症儿童的数据已经构建了预测GH治疗的生长反应模型。这些模型可应用于GH缺乏和非GH缺乏儿童，包括ISS或小于孕龄儿（SGA）。这些模型间接估量了对GH的个体反应，可预测达到限定的生长目标所需要的GH剂量。因而，能够进行个体化GH治疗。

    本依据的目的为，确定单纯GHD或ISS个体儿童应用个体化GH剂量，赶上生长所达到的设定目标是否好于标准剂量。所选择的身高目标为个体父母身高中值SD分值（MPHSDS）。以治疗2年后身高SDS和MPHSDS之间的差值(diffMPHSDS)评价赶上生长。使用个体对GH反应的预测模型确定一定范围内（17-100ug/kg/d）的GH剂量。

受试者和方法

伦理问题

    研究方案得到哥德堡大学伦理委员会以及瑞典药品管部门的批准。所有父母及儿童（可能情况下）签署知情同意协议。

受试者

根据协议标准剂量组和个体化剂量组时间的比较：

    意向治疗（The intention-to-treat,ITT)人群：153名儿童符合下列进入研究标准：青春期前；研究开始时女孩3-10岁、男孩3-11岁；身高SDS小于-2（所有ISS儿童和大部分GHD儿童满足这一标准）或生长速度小于-1SDS（根据这项标准有几名严重GHD儿童进入）；低于MPHSDS 1SD（20）或以下（21）；出生时孕龄在30周以上。此外，需要使用出生、1岁（±3个月）、2岁（±3个月）和开始治疗前1年（±3个月）的身长/身高和体重指标，治疗前1年至少要有2次的测量。排除标准为慢性疾病或临床综合症、身体测量指标不成比例、治疗前1年赶上生长，或MPHSDS大于1.5。

    诊断分类：根据精氨酸-胰岛素耐受试验（arginine insulin tolerance test, AITT)结果进行诊断，在进行本研究时该试验为金标准。根据AITT试验最大GH峰值，153名儿童中的110名为GH(生长激素)缺乏、43名为ISS。进入研究的ISS儿童限制在所有儿童的25%，其中30%的身高SDS在-2.0和-2.5。所有儿童出生身长/体重在-2.5SDS以上，但有13名儿童为SGA，出生身长/体重在-2.0至-2.5SDS之间（在个体化剂量组中n=11）。

    随机化：所有儿童以1∶2的比例随机分为标准化组和个体化组。对下列变量应用最小限度的方法：年龄、性别、生长学指标。变量包括：出生体重SDS、开始治疗前1年身高SDS、开始治疗时身高SDS、开始治疗前channel-parallel生长年（年/数量）、diffMPHSDS、以第一年33ug/kg·d的GH剂量预测的身高SDS变化、AITT试验GH_max和24小时GH_max。

    符合方案的（per-protocol, PP)人群：GH(生长激素)治疗2年后，128名儿童（38名女孩）完成了研究方案，仍然处于青春期前，组成PP人群（90名GHD、38名ISS、11名SGA）。在研究中，16名儿童进入青春期（15名在治疗的第二年），5名由于进入错误而退出研究，4名因低顺从性被排除。随机化组之间被排除儿童的性别和排除原因分布相同。研究开始时的特征见表1和图1。.

GHD和ISS（特发性矮身材）儿童之间的比较：

    再次评价完成2年研究的117名非SGA儿童的GH状态。在GHmax AITT或GHmax 24-h试验中GHmax至少在32mU/l（原10ug/l）分类为ISS。再次分类结果为37名儿童诊断为GHD，80名儿童诊断为ISS。因此，约1/3的儿童被错误地认为GHmax AITT低于24小时GHmax谱。

预测模型和剂量选择

    在研究开始时，使用经过验证的预测模型估价GH反应。应用的模型根据GH分泌很低至正常的269名青春期前矮小症儿童数据构建。使用治疗前数据（父母身高、年龄、性别、体重、治疗开始和1年前的身高、出生体重、孕龄、1岁时身高和体重、2岁时身高和24小时GHmax），应用低误差的算法，预测对33ug/kg·d GH剂量治疗2年的生长反应，2年时的预测误差为0.28 SDS。预测的生长反应为GH反应程度的间接指标，并作为随机化变量应用。在个体化剂量组，使用生长反应和diffMPHSDS在17-100ug/kg·d（0.05–0.30 IU/kg·d）范围内选择剂量。GH反应越低，目前身高与MPHSDS之间的差距越大，个体儿童的剂量也就越大（表2）。根据瑞典儿童开始GH治疗前的数据，标准化剂量组确定为43ug/kg·d（0.13 IU/kg·d），其目的为使组间平均剂量相同。但是因为未料到有少数严重GHD儿童，所以个体化组的平均剂量高于标准化组：50 ug/ kg·d（0.15 IU/kg·d）对43ug/kg·d（0.13 IU/kg·d） （P < 0.0001）。个体化组的剂量分布为17ug的占2%，33ug的占21%，40ug的占8%，50ug的占20%，66ug的占11%，和100ug的占5%。其余33%的儿童为接受43ug的标准化剂量对照组。

个体化组和标准化组之间，治疗前变量均无显著性差异。研究结束时，随机化组间的diffMPHSDS分布有显著性差异。BMI:体重指数; TWII: TW2方法骨龄; aP < 0.003.  

(依据瑞典生长图表，曲线分别为平均数(连续线)±1, 2, 3SDS(点线)。每条曲线以青春期前儿童期组分开始, 当增加青春期生长组分时曲线向上偏离。本研究中仅包括青春期前儿童, 因此在研究结束时根据青春期前组分曲线计算SDS)

方法

生长参考标准

    使用瑞典儿童生长参考值作为儿童进入研究的身高标准，纵断评价身高、体重和体重指数的变化。使用Niklasson et al.的参考值计算出生时SDS。使用Harpenden测距仪测量父母身高、儿童身高并以SDS表示。在开始时、以及以后每年一次，由一人使用TW2标准评价骨龄。

激素测定

    由哥德堡儿科生长研究中心实验室测定GH和IGF-I，使用多克隆测定方法和世界卫生组织国际参考制剂80/505，诊断GHD的界值为32mU/l，对应于原10ug/l界值。

    在基线、治疗1年和2年后，取血样测量血清禁食胰岛素、禁食葡萄糖和糖基化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c)。如果测量结果需要根据方案进行干涉，则再次取样分析。这些测定分析在有资质的大学医院实验室完成。

安全性

    为安全性而监测IGF-I、禁食葡萄糖、禁食胰岛素和HbA1c。如果个体化剂量组两次连续取样的IGF-I SDS值大于3 SDS，将逐渐减少剂量，直到IGF-I SDS在3以下。

统计方法

    数据输入中心数据库，并再次根据原始病历记录表核实。使用SAS 8.2版统计分析。

    标准化剂量组和个体化剂量组之间的比较：PP人群的分析包括完成方案并仍处于青春期前的儿童（n=128）。对所有ITT分析，应用末次观察值结转方法（last-observation-carried-forward method）。在ITT人群（n=153）进行安全性估价。

    主要的终点为两随机化组每名儿童的diffMPHSDS。因为发现该变量为正态分布，所以用F检验比较两方差，方差估价的比例：F=s₁²/s₂²。使用F检验的P值检验2年时数值范围差异平均数与零检验值的显著性。所检验的假设为个体化GH剂量可能使变量diffMPHSDS的范围比对照组减小30%。在研究前选择30%的限度是因为其代表了相应的临床改善。

    研究发现身高SDS和diffMPHSDS为正态分布，胰岛素为非正态分布，因此为了比较组间胰岛素水平的变化，使用Mann-Whitney U 检验。

    GHD和ISS儿童之间的比较：在根据24小时GHmax谱和GHmax AITT，对符合方案集儿童重新GHD和ISS分类后，无关于随机化的统计分析方法。ISS和GHD组基线因素相同，而且两组中标准化（33%）或个体化剂量（67%）的分布相同。

结果

标准化和个体化剂量组的比较

数值反应的范围和与父母身高的比较：

    因为目的是防止治疗过度或治疗不足，所以2年研究的主要终点是diffMPHSDS分布的范围。个体化剂量组分布的范围比标准化剂量组缩小了32%：diffMPHSDS最大与最小值的绝对距离为个体化组2.25SDS，标准化组3.36SDS。个体化组平均值为－0.42±0.46，标准化剂量组为－0.48±0.67，平均数比较无显著性，但SD差值的P=0.003，图2。

个体化剂量组平均值－0.42±0.46，标准化剂量组平均值－0.48±0.67（P=0.003）。个体化剂量组达到治疗目标的分布范围显著比标准剂量组缩小（32%）。箱式图中的各箱代表各组的50%，横线为中位数（加号为平均数）

人群身高的比较：

    2年后，个体化剂量组平均身高SDS为－1.40±0.65，标准化剂量组为－1.39±0.69（无显著性），基线时分别－2.72±0.46 和－2.70±0.47（无显著性）。因此，两组身高SDS平均增长1.32.

包括SGA出生儿童数据后的影响

    当包括SGA儿童数据重新进行PP人群分析时，个体化剂量组HSDS数值分布范围比标准化剂量组缩小了34%（P<0.003）。

ITT人群

    ITT和PP人群的diffMPHSDS数值分布范围无显著性差异。

骨龄

    随机化各组研究开始时的骨龄延迟或治疗2年后的骨龄变化均无显著性差异（表1）。开始治疗时的年龄、性别、GH剂量均对骨成熟无影响。

GHD和ISS儿童的比较

    在非SGA PP人群重新分类后，发现80名儿童为ISS，37名儿童仍然为GHD。治疗2年后，GHD和ISS儿童之间的身高SDS增长无差异（图3），两组基线身高SDS分别为1.31±0.47和1.36±0.47。大部分儿童（67%）个体生长反应得到说明，根据研究方案给以的GH剂量进行的评价显示，GHD儿童平均每天的剂量为40ug/kg，ISS儿童平均为50ug/kg（P<0.001）。

重新分类根据AITT或24小时GH分泌谱GHmax的界值点; 各组包括GH标准化剂量和个体化剂量治疗的儿童，

基线因素以及标准化剂量（33%）和个体化剂量（67%）分布相同。

安全性

严重不良事件

    未出现与GH有关的恶性肿瘤、股骨头骨骺滑脱、颅内高血压或其它严重不良事件。

不良事件

    在ITT分析部分的随机化两组之间，不良事件的比例无差异。在2年的研究中，几乎所有病人报告至少有1件不良事件，大部分为次要和暂时的，并与所研究的药物无关，例如传染性疾病和或轻微外伤。在开始治疗后不久，许多儿童出现食欲增加，某些父母报告他们的孩子出现暂时的情绪变化。

葡萄糖稳态

    基线禁食血糖、胰岛素和HbA1c正常。虽然在治疗期间的禁食血糖和HbA1c未出现显著变化，禁食胰岛素水平显著增加（P<0.001），但两组间无显著差异，并保持在正常范围之内。在一名接受了饮食信息的肥胖男孩，禁食胰岛素水平在30mU/l，而禁食血糖和HbA1c水平仍然正常。

IGF-I水平

    在个体化剂量组，有9名儿童的IGF-I水平在3 SDS以上[1年后3名女孩（剂量33、100、100ug），2年后4名女孩（33、66、100、100ug）和2名男孩（33、66ug）]，在标准化组有5名儿童IGF-I水平在3 SDS以上[1年后2名女孩和2名男孩，2年后1名男孩]。两随机化组的IGF-I水平无显著性差异（平均数分别为1.58±1.29和1.53±1.11 SDS）。当个体化剂量组根据剂量再分组时，IGF-I水平有相当大程度的重叠（图4）。

讨论

    当根据生长反应预测模型预测个体对GH治疗的生长反应指导GH剂量时，对GH治疗出乎意料好与坏反应者的比例显著下降。这可由个体化剂量组diffMPHSDS的范围较依据体重的传统剂量组显著缩小32%来说明。这意味着少数儿童治疗不足（大部分儿童达到接近MPHSDS的身高SDS）或过度治疗（少数儿童达到MPHSDS之上的身高SDS）。

    本研究中诊断为GHD和ISS的儿童出现了类似的生长反应。但ISS组的GH反应较低并不奇怪，该组的平均剂量为50ug/kg·d，而GHD组为40ug/kg·d。

    因为GH分泌和GH敏感性变异与不同矮小症诊断结果（包括GHD和ISS）有关，所以其遗传异常或多态性得到了研究。间接考虑到这些因素的有效预测模型可选择适合个体儿童的GH剂量。这些模型依据儿童大样本，综合了个体生长学指标、GH的分泌和生长反应，在不同儿童组群的验证研究证实了这些模型在临床实践中预测生长反应的有效性，尽管某些变异仍然未得到解释。本文使用的预测模型是研究设计时现存最好的模型。因为自从1986年以来，在瑞典以每天33ug/kg标准剂量治疗GHD和ISS儿童，所以在构建模型时未包括剂量效应。

    本研究中，根据以前发表的有效性和安全性研究选择GH剂量范围（17-1001ug/k·d），最高剂量曾在一些随机化研究中使用，未出现副作用，这一结果在后来的研究中得到证实。在本研究中未见与剂量有关的不良事件，其原因可能是通过使用预测模型仅对低生长反应的儿童应用了较高的GH剂量。以前的研究曾提出，接受GH替代治疗病人的安全性取决于反应，本文中如果IGF-I SDS超过3将减少GH剂量，这是因为对长期副作用理论上的考虑，虽尚无这种副作用的报告，但长期跟踪是正确的。

    本研究的目的是，证明通过估价GH反应所确定的GH剂量能够达到所指定的生长目标，这个目标就是MPHSDS。以往研究曾发现，MPHSDS是GHD和ISS儿童对GH治疗生长反应方差的重要解释因素。MPHSDS可能反映了儿童的遗传潜力，因而是除身高极端高或矮的家庭外，评价治疗效果的适当指标。根据其它使用适宜治疗方案的研究中赶上生长所需时间，我们选择了2年的研究持续时间。但是，我们研究中的某些儿童要在第三年身高才达到MPHSAS（数据未列出）。标准剂量组2年身高的增长（平均1.30 SDS）与以前33ug/kg·d剂量治疗的300多名GHD和ISS儿童相一致。在本研究中的两组中25%的儿童身高SDS高于MPHSDS。而与MPHSDS差值的中位数约为－0.4 SDS，因此，在许多儿童要达到MPHSDS可能需要更高的GH剂量。然而，在研究设计时最大剂量限定在了100ug/kg·d，这是因为受到了标准剂量的影响。

    在本研究中，我们证实了GHD或ISS儿童赶上生长的速度和大小依赖于GH剂量和对GH的反应。Cohen et al.在GHD儿童应用25、50、或100 ug/kg·d的GH剂量证明了类似的结果，但未使用个体生长目标也未考虑GH反应。在所有三个随机化组中生长反应存在很大的变异，表现出了宽大的GH反应范围。对ISS儿童已经证明类似的生长反应差异。在一项低IGF-I水平的青春期前矮小症儿童的研究中，需要GH的宽大范围证实了个体GH敏感性的范围：IGF-I水平为0±0.5 SDS需要9-114ug/kg·d；IGF-I水平为2.0±0.5 SDS需要20-346ug/kg·d。

    GHD和ISS诊断的区别在于定义，在两组间使用了武断的界值点。因而在再次试验时诊断可能出现变化。在本研究中，根据24小时GH谱诊断时1/3的儿童由GHD组转到了ISS组。使用24小时GH谱的GHmax具有优势，因为在刺激实验中出现的对生长激素不应性可能会混淆数据。重要的是，本研究使用的预测模型已在GHD和ISS儿童得到了验证，因此，这些诊断的问题并不干扰研究的可靠性。虽然新的生物学标志正在研究之中，但除了治疗前的生长形式外，24小时GHmax谱仍然是当前预测模型所使用的与GH有关的最重要的变量。

    许多矮小症儿童请医生诊治较晚，而对GH治疗的反应随年龄而下降，而且在治疗的第一年生长反应最大。因此，根据个体基础估价治疗后果是重要的，可用足以产生促进生长效果的高剂量开始治疗，但又能保证不超过影响长期健康的最低限度。就像其它激素治疗的情况一样，GH剂量需要个体化。对于某些儿童，所需要的GH剂量显然要高于当前使用的标准剂量，而在另外一些儿童可能需要减小仍然可以达到期望的身高目标。

结论

    无论是诊断为GHD还是ISS，大部分儿童对GH治疗都能够产生适当反应。但尽早鉴别出那些对GH治疗有非常好或差反应的个体，并以有效、安全和考虑成本效益的方式进行治疗处理是一个挑战。在许多儿童，可搜集预测模型所使用的治疗前信息，来辅助作出医疗决策。本研究证明，使用预测模型不仅可以决定是否治疗，而且也可在17-100ug/kg·d范围内选择个体化剂量。因个体化治疗能够根据个体反应调整剂量，对于促进GHD和ISS儿童赶上生长，同样有效。因而，我们建议对于GHD或ISS青春期前矮小症儿童应当使用个体化GH剂量进行GH治疗。

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