特发性矮身高（特发性矮身材）：定义，流行病学和诊断评价(二)
2.6 矮身高儿童中ISS的发生率如何？
在矮身高个体中，已知生长疾病的发生率显然要比在全人群高的多，但仍然是少数。大部分未鉴别诊断出疾病的矮身高儿童，被分类为“特发性矮身高”。在大部分研究中，所发现的这种疾病的百分数在5%左右。在Wessex的研究中，入学筛查出身高低于3rd百分位数的180名儿童中，鉴别出8名（4.4%）儿童有器质性疾病。在Oxford生长研究中，Ahmed et al.报告在3岁和4.5岁时身高低于-2SDS的260名儿童中，最近鉴别出有7名（3.0%）儿童为器质性疾病。在Utah生长研究中，555名儿童中的25名（4.5%）新近发现有GHD、甲状腺机能减退或特纳综合症，另有53名儿童（9.5%）有生长不良（身高低于3rd百分位数和/或生长速度低于5cm/yr）的其它医学病因。在这些报告中，都没有清楚地说明SGA出生的矮身高儿童的百分数。
在一项转诊至普通儿科门诊的矮身高儿童的研究中，发现5%的矮身高儿童有病因，15%为低孕龄出生体重和身长史（SGA）。与这些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.发现新近诊断的引起生长不良器质性疾病的百分数较高（分别为23.7%，278名中66名；40%，198名中79名），但这些研究中的儿童是因矮身高而转诊到专门生长中心的儿童，无特别的人体测量学或异常标准的选择。
最近，我们估计，到儿科诊所就诊时无低出生体重或身长史，也无病理检出，因此可被分类为ISS的矮身高儿童在80%左右。
2.7 ISS（特发性矮身高，特发性矮身材）的自然生长史如何？
在最近的20年中，发表了几项关于ISS儿童自发生长形式的研究。其中有一项研究采用了专家组提议的分类，将儿童再分为FSS 和 NFSS，然后根据青春期发身开始再将每一组分为两组。FSS男女受试者的平均成年身高分别比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS与青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受试者平均成年身高分别比靶身高低8.3cm和6.8cm，但却比最初的身高SDS高许多。因此，ISS儿童身高SDS的自发赶上生长很大程度上依赖于FSS和NFSS儿童百分数分布：身高SDS的增长在0.5-1.5SDS之间。平均成年身高比预测的成年身高（根据骨龄）低几厘米。自然ISS儿童的平均成年身高与预测的平均成年身高非常相似，但存在主要与骨龄延迟有关的个体间的较大变异：延迟越多过高预测的也越多，延迟越少过低预测的也越少，提示目前使用的基于骨龄的预测公式是不准确的。在最近的一篇综述中，对这问题有更为详细的讨论。
总之，FSS和NFSS的自然生长史在开始时身高SDS，预测的成年身高和靶身高的相互关系方面存在有相当大的差异，成年身高与青春期前身高SDS和骨龄延迟高度相关。FSS个体的成年身高SDS减最初身高SDS的差值小于NFSS，并与骨龄延迟相关。成年身高减预测的成年身高与骨龄延迟负相关。最后，NFSS和SGA的成年身高减靶身高低于FSS。在评价促进生长治疗时，必须考虑到这些问题。
2.8 ISS（特发性矮身高，特发性矮身材）诊断对儿童及其父母的跨文化意义是什么？
生活在低社会经济环境家庭中，矮身高极少是优先考虑的问题，因此就医率低，受到其它因素，例如就业、住房和经济条件所限是可以理解的。就医学来说，危及生命的疾病优先。这些实际问题强调了要在社区进行矮身高基础筛查，但在许多国家的社会经济发展较低或城市中心区域缺乏工作人员与设备。除极端情况下以外，受过教育的中等阶层家庭的父母对儿童矮身高关心程度更高，而且对男孩的关心更甚于女孩。在富足国家，贫穷人群中矮身高常常忽略，因此就诊者很少。
可以认为，父母关心儿童的生长，加之矮身高是“弱势”的广泛认识及重组GH的应用，将导致GH治疗ISS儿童的发展。
2.9 开始调查矮身高病人的标准是什么？
关于对转诊的矮身高儿童，专门医生应当使用的或是开始调查的标准尚无共识。对于筛查的目的，许多临床医生评价三种生长参数：（1）儿童身高与最适用标准比较，得出儿童身高所处的位置（SDS或百分数）；（2）儿童身高SDS与基于父母身高的靶身高SDS比较；（3）根据以往的缓慢生长的数据（生长偏移，生长停滞）比较儿童的生长曲线，观察横跨的SDS或百分位数曲线，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS参数。据最近的报告，依据生长速度的生长学筛查指南导致了更多的转诊儿童，身高SDS与靶身高SDS之间的差距是比身高SDS和一段时间内身高SDS的变化更好的筛查特纳综合症和其它疾病的参数，虽然所报告的父母身高的准确性较低。
最近，报告了一项敏感性和特异性适当的基于证据的指南。对于大于3岁的青春期前儿童，身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],对于特纳综合症和其它疾病的检出有合理的敏感性（77-86%）和高度特异性（98.1-98.5%）。但在小年龄儿童应用这些检查参数的效果较差。
对于转诊至专门门诊的矮身高病人，开始调查的标准也存在争论。有人认为筛查转诊儿童使用的标准也可应用于做进一步检查的决定。
3. 矮身高的诊断评价
3.1. 诊断过程
对于到诊所就医的矮身高儿童，诊断过程的目的在于通过详尽病史、身体检查、实验室检查和放射学检查而检出矮身高的病因。如果未发现已知矮身高的病因，可以做出特发性矮身高的“诊断”（使用排除方法）。
3.1.1. 对这些病人应当搜集那些病史资料？
表1列出了应当搜集的病史要素（非完全的）。如果病史显示出生体重和/身长低，并3岁左右时身高SDS<-2.0，可诊断为SGA后的持久性矮身高。现已了解到约10%的的低出生体重和/身长的儿童（小于孕龄儿，SGA）持续矮身高。其它的病史应检查情感剥夺症状（社会心理性矮身高）和儿童的应激与焦虑水平，以及父母的关心。
3.1.2. 身体检查记录那些内容？
身体检查的目的是检测众多矮身高病因之一的线索（表1）。首先，应当测量仰卧身长或身高（根据儿童年龄），体重，头围，坐高（或下体节）和臂展
也应仔细检查面部和身体畸形特征。最好是让病人正对坐位的医生站立进行检查，以这种方式检查可得出特纳综合症和努南综合症疾病线索。异常的身体比例是骨骼异常的主要征兆，畸形特征可引起对各种原发性生长疾病（综合症）的注意。较短的臂长和臂展可评价SHOX缺失的可能性。
3.1.3. 对这些病人应当做哪些实验室筛查检验？
即使在病史和身体检查中未检出异常，也可能存在引起矮身高表现的器官性疾病，例如GH缺乏、特纳综合症、乳糜泻、库欣氏综合症和肾酸中毒。因此，进行实验室检查来筛查这些疾病是重要的。教科书提供了可能的检查项目，而且也有关于儿童青少年生长激素缺乏诊断指南的专家意见的文献。
理想的建议应当建立在各种因素，例如疾病发生率、仅表现为生长延迟疾病的发生率、检测的敏感性和特异性、检测的成本以及对病人意义的基础上。在缺少这些资料的情况下，作者认为有足够的理由进行表2的检查，表2是在一项国家共识声明基础上，经过发表的文献的严格评论后修改而成。
第一类实验室检查项目为血液学参数、细胞计数、白细胞分化和红血球沉降率(ESR)。其主要目的是检出或排除贫血和炎性疾病感染。一项国际调查表明，在大部分有诊断指南的国家都推荐这些检查。已有的文献说明，在地中海贫血、镰状细胞疾病与生长延迟之间存在高度相关。同样，Stephensen et al.提出了感染性疾病与线性生长之间相关的证据。贫血和感染也可能是其它与生长有关疾病的最初征兆，例如库欣氏疾病、乳糜泻(CD)、或囊性纤维化疾病(CF)。ESR是检测IBD疾病的重要参数。在低出生体重或身长的婴儿或儿童，对于可靠的出汗实验来说，CF的先验概率非常低。同样的结论可能也适用于感染性疾病参数，但尚缺乏实验数据。然而，由于对其它生长相关疾病的检查，贫血和感染是重要的、无损伤的和相对便宜的参数，所以我们建议在对所有矮身高儿童的常规检查中保留这些参数。
在各种教科书中，诊断检查包括肝功能检验。在50%以上的有矮身高评价指南的国家中，都推荐ASAT和ALAT。虽然Sokol et al.的结论为慢性肝病儿童普遍生长延迟，但在我们30多年的经历中尚未遇到肝功能检验显示肝脏疾病而无症状的矮身高儿童。因此，我们认为应当在矮身高常规诊断检查中取消这些参数。
是否常规筛查肾病也不确定，钙/磷疾病和吸收不良对无症状儿童是有价值的。但是在50%以上的有矮身高诊断指南的国家，推荐评价电解质类、白蛋白和肌酸酐。这与证明几种肾脏疾病与矮身高有关，以及诊断时可能存在生长延迟而无其它临床症状的研究文献相一致。当存在营养不良症状时，可能要考虑血红蛋白和寄生虫的大便检验，和血清铁蛋白及前白蛋白检验。
酸碱平衡是简单而便宜的检验，用于筛查诸如肾酸中毒类的肾脏疾病，仅32%的有指南国家推荐这种检查。许多研究报告，生长停滞是严重肾小管末端酸中毒病人最初的和主要的症状。但在2-3岁以后这种诊断是完全不可能的，因此，我们建议仅在婴儿和学步儿童的评价中包括该项检验。如前述，全面的文献综述表明，矮身高儿童应当评价CD，因为在2-8%的矮身高儿童无肠胃症状，CD可能是基础病因，而且如果排除了其它矮身高病因后这种风险增加到19-59%。在目前，以抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体是鉴别风险病人的最好方法。为正确解释这些结果，必须通过测量总IgA来排除IgA缺乏，因为7-10%的CD病人有IgA缺乏。虽然抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体有良好的敏感性和特异性，但确诊CD的金标准仍然是肠活组织检查。在矮身高儿童的诊断中，检测TSH和FT4排除甲状腺机能减退存在国际性共识。临床经验和甲状腺机能减退发生率支持诊断中应用这些检查。
因为生长激素缺乏是通过生长学筛查所检出的重要的疾病之一，所以在诊断检查中显然应当包括IGF-I，大部分有指南的国家都使用这个选项。在50%的有指南的国家，推荐矮身高诊断检查中使用FSH作为筛查特纳综合症的指标，但在其它国家则认为该参数无诊断价值。根据文献，对无法解释的矮身高女孩，无论FSH是否升高，都应考虑特纳综合症的诊断。因此，我们认为对于在初步实验室筛查中未变现任何异常的矮身高女孩都应进行染色体分析。对生殖器异常的矮身高男孩应当进行核型分析，但也应当了解到无生殖器异常的男孩也可能遇到XY/X核型。如果强烈怀疑继发性生长疾病，而所有检测为阴性时，即使抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体阴性，也要考虑肠活组织检查以排除乳糜泻。
3.1.4. 骨龄X线检查的价值是什么？
在临床实践中普遍进行左手腕部X线检查以确定骨骼年龄（骨龄）。在我们看来，这样做有充足的理由，因为骨龄的延迟程度可以指导医生分析个体儿童最可能存在的一类疾病，并预测成年身高。在继发性生长疾病以及许多特发性矮身高儿童，骨龄通常延迟。而大部分原发性疾病（例如综合症，骨发育异常等）骨龄延迟较少。骨龄不延迟实际上排除了GH缺乏。仔细查看手腕部X线片也可发现应进行SHOX检测的提示，特别是在6-8岁以后。如果看到短掌骨应当考虑假性甲状旁腺机能减退症的检测。
当根据身体异常和坐高/身高比例异常而怀疑骨发育异常时，就要进行骨骼检查。已经发表了稍有差异的多种指南。我们所推荐的放射学分析几乎与Mortier et al.和 Offiah et al.的建议完全相同，包括头部(PA与侧位)、脊椎(PA与侧位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、左手腕(PA)、下肢(PA)（PA：后前位；AP：前后位）的检查，应当由专业放射学医师进行分析。对成比例的、病史和身体检查无异常的矮身高儿童，无需进行骨骼检查，在大部分病人，手腕部的放射学分析就足够了。
3.2. 应当评估哪些病人的生长激素分泌？
关于这个问题有两条考虑路线。第一条路线是，首先使用临床和生长学特征（包括身高速度）、骨龄延迟和血清IGF-I浓度筛选GH缺乏（GHD），此外也可以测量IGFBP-3浓度。血浆IGF-I（和/或IGFBP-3）在相应年龄的中位数左右或在正常值范围的上半部分、和/或骨龄延迟很少、和/或无临床GHD特征几乎完全不可能为GHD，不需要做进一步的检查。而相应年龄的低血清IGF-I(<-2 SDS)可能说明了相对较高的GHD可能性，应当由GH刺激试验进一步确认。血清IGF-I水平在正常值范围的下限(在-2 和 0 SDS之间)，又存在充分的GHD临床症状，则是进行GH刺激试验的充足理由。
另外一条路线是除了测量血清IGF-I（和IGFBP-3）外，都进行GH刺激试验（例如运动测试）。这种程序的优点是同时得到GH-IGF-I轴的两种主要要素的信息，其缺点是对所有就诊的儿童都进行GH刺激试验，尽管很多病人可以避免这种相对费时、令人不快的昂贵试验。
3.3. 如何评价生长激素的分泌？
3.3.1. 刺激试验：已经报告了许多GH刺激试验：在1999年ESPE的调查中，有13种不同的刺激试验在使用。一般而言，一种试验应当有高度的可重复性，对GH有强烈刺激并具有安全性。遗憾的是，这些刺激试验均不理想。在历史上，许多中心使用胰岛素耐受实验（ITT），因为他们认为对GH有强力刺激。但许多中心因为具有低血糖及其逆转的风险而不使用ITT。
其它所有的实验也都具有不利影响，但在有经验的治疗中心很少遇到问题。可乐宁试验可引起低血压和困倦；精氨酸试验可能引起恶心、呕吐、头疼和非常少见的低血糖；单独或与心得安联合使用的胰高血糖素试验可能与恶心、呕吐、注射部位局部反应和低血糖有关；L-多巴胺与心得安联合使用也可能引起低血糖。运动试验没有副作用，但它的阳性预测价值可能低于其它试验方法，许多治疗中心仍然在使用这种试验方法来初步筛查GH缺乏。总之，每一治疗中心都应通过有限数量的试验获取经验。
诊断GHD的界值理想地应依据于大样本正常身高的对照人群，但遗憾的是，这样的数据几乎不存在。另外，因为对GH分泌的刺激效力也不同，也应确定每一种试验的界值水平。GHRH-精氨酸联合试验清楚地说明了这些问题，与常规刺激试验(<10 ug/L)相比,这种方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在对正常儿童刺激试验的研究中，很多儿童的GH峰水平与诊断GHD使用的界值相一致。还有，确定界值必须重实效，依据于一定试验在评价矮身高儿童中的经验。某些GH缺乏的矮身高儿童同时有其它垂体激素的不足或MR扫描中下丘脑-垂体轴的其它异常（例如垂体前叶发育不全，柄异常和/或垂体后叶异位），这些儿童的GH峰水平有助于确立诊断GHD的界值。
GH刺激试验的一个主要问题是缺乏估价试验的“金标准”，因此难以确定敏感性和特异性。如上所述，可以使用垂体功能减退儿童的GH水平，但这样的标准可能是太严格了，例如在头部放射后GHD在发展的儿童，因此存在假阳性的重要问题，即GH试验确定一名儿童为GHD，而事实上并不是GHD。反过来，GHD儿童的GH水平在界值之上-即假阴性则是很少出现，这种情况难以鉴别。
最初GH试验表现为GHD，而再试验时表现正常GH水平的儿童频繁出现，完全证实了上述问题的发生率。为了减少假阳性的出现，在临床上已经使用了进行第二次试验来证实第一次试验中的GHD的方法。在某些治疗中心，在同一天中完成两次试验，相互之间间隔时间很短；而也有一些中心相隔几天进行试验，以防止第一次试验后的不应期对第二次试验GH峰的抑制。某些中心仅有很短的或没有基线取样期，而在有些中心该期为2小时。尚无比较不同的诊断过程的试验数据。
此外，GH试验的可重复性低。在一项可乐宁试验的可重复性研究中，以第一和第二次试验之间的相关系数来定义重复性，当比较精氨酸和ITT时重复性最高。在所有试验中GH峰有宽大的变异，可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常儿童，青春期前GH分泌增长，青春期显著增长。性类固醇（雌性激素或可芳香化为雌性激素的睾酮）引起GH分泌的扩大产生了确定GHD试验中特殊问题：青春期前少年的GH峰水平低于相应年龄的青春期少年。这就是“引动”方法的基础。
尽管所有的GH刺激试验存在缺点，甚至导致了该试验并非必需的提议，及美国和其它国家儿科内分泌医生对其价值的不确定性，但我们认为GH刺激试验是评价矮身高儿童必要的一部分。然而，仅GH峰本身不是GH治疗结果的有力预测因子。
3.3.2. 引动
这种方法依据于性类固醇对GH释放有正向影响的事实。青春期是正常儿童GH分泌最多的时期，因此，在GH试验前使儿童暴露于高剂量性类固醇数日（引动）来模拟青春期状态，提供GH最佳分泌的条件，减少假阳性的机会。现已提出了许多的引动方案，但尚无性能比较的数据。所有方法都根据高浓度雌性激素的生成，因此在男性使用雄性激素时，应当是可芳香化的。有些单位不主张引动，而是提出建立在内源性影响下的儿童的GH峰水平。但是，无疑性类固醇引动最佳化了GH峰水平，不采用引动的这些单位可能会使生长结束时再次试验时出现较高比例的GH水平正常的儿童。
3.3.3. 界值
虽然我们认为GH峰水平的界值完全是武断的，但在建立这样的界值时我们需要考虑许多的因素：GH刺激类型，GH测定方法，年龄，BMI，营养状态背景和性类固醇的引动。不管这些变量如何，在过去的几十年中普遍使用20 mU/L的界值水平，相当于10ug/L,在多克隆抗-GH抗体测定GH中使用国际标准80/505校准；或由儿童期至青春期初期相当于6.7ug/L，使用另一个国际GH标准(IS 98/574)校准。最近的一项国际合作的共识声明建议，应当以国际标准98/574的ug/L报告GH浓度。成年期严重GHD定义为GH峰水平<9 mU/L(相当于3ug/L，使用多克隆抗-GH抗体测定以国际标准98/574校准)。因为在青春期后期和二十几岁时GH分泌水平较高，所以转换期的界值为5ug/L。
3.3.4. 分泌特征
在睡眠开始的3-4小时，或夜间12小时期间，或24小时的GH纵向检测可以评价GH的自然分泌。每20-30分钟采取血样或由泵以20-30分的间隔连续取样。除了测量一段时间的GH分泌外，根据纵向监测也可评价其它特征。根据脉冲的频率和幅度，平均基线（低谷）值，低谷持续时间和GH分泌的无规度（近似熵），可以确定GH分泌的脉动性质。青春期前儿童的24小时平均GH浓度与身高SDS相关。
一项正常生长儿童的24小时GH分泌研究报告，95%的儿童整合的GH浓度>6.4 mU/L。在其它研究中，正常身高和矮身高儿童（包括GHD儿童）24小时GH分泌的重叠较大。关于24小时GH分泌的可重复性的报告结果不一致，可能是鉴别出了在刺激试验中有正常GH峰而内源性分泌低的儿童，也可能是刺激试验中有低GH峰而内源性GH分泌正常的儿童。关于何时评价内源性GH分泌无一致意见，可遵照地方惯例。
3.3.5. 依赖于GH的生长因子
血浆IGF-I和IGFBP-3依赖于GH的分泌与作用，在某些研究中与自然GH分泌相关，而在另一些研究中的相关较低。IGF-I与刺激试验后的GH峰之间的相关也相对较低。测量这些因子的优点是仅需要一个样本，但是测量GH的局限性也同样适合于IGF-I轴：必须有稳健的标准化数据，测定方法需要依据可比参考制剂适当校准，测定水平受到年龄、青春期发身等级和营养状态（BMI）的影响。目前，商用IGF-I免疫测定方法存在较大的可变性。
血清IGF-I的测量已被列为筛查生长疾病的检验内容，但有人认为这样做是错误的，因为IGF-I测量不完全满足筛查检验的标准，单独的数值不能清楚地描述GH-IGF-I轴的整体状况。此外，约25-50%的ISS儿童的IGF-I小于-2 SDS。
这些检验的性能通常根据不可靠的GH峰水平的GHD定义来估价。所以敏感性和特异性非常不同，所以个别单位使用这些检验的经验至关重要并不令人奇怪。IGF-I是轴内最为依赖于GH的参数，因此是更可取的检验，其测定重复性中等良好，再现性好于GH刺激试验。IGFBP-3的应用价值较低，但在很小年龄的儿童可能具有优点，因为在正常与GHD儿童之间的重叠低于IGF-I。其它IGF-I结合蛋白，例如ALS或IGFBP-2尚无确认的诊断GHD的作用。在有很低或不可检测的IGF-I水平而仅中等矮身高的儿童，可能需要测量ALS以鉴别ALS缺失的儿童。
如果决定要评估GH-IGF-I轴，那么GH试验联合IGF-I测量可能是适合的，也可以与其它垂体激素的评价相结合，但只能在已知甲状腺激素水平正常的情况下进行。
3.4．何时应进行垂体MR扫描？
与最近的提议不同，对于既无任何颅内疾病症状也无中线缺陷的矮身高儿童，不应进行脑部MR扫描。但是，如果生长学评价和GH-IGF-I试验显示GHD诊断可能性时，才应当进行MR扫描以寻找可能与GHD有关的颅内异常。应当通过中线的薄切片来扫描，以便清晰地显现下丘脑-垂体解剖，垂体前叶大小，有/无/衰减的垂体柄，垂体后叶的亮点应当清晰。可能也需要评价结构，例如视神经，胼胝体，透明中隔，以及至关重要的瘤的鉴别。只在单独的垂体柄增粗时才能证实生殖瘤或组织细胞增多症。
3.5. 儿科内分泌医生应如何评价GH敏感性？
如果IGF-I水平正常，就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS)，刺激试验中GH峰正常(>6.7ug/L，使用98/574标准)或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L))，可以假定为一种形式的GH不敏感性。另一种方法是，在能很好顺从治疗的儿童，对适宜剂量的GH治疗反应不良可认为是GH不敏感性的表现。
进一步分析的一种方法是测量血清GH结合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR纯合突变（典型的Laron综合症）的儿童有低的或不可检测的GHBP浓度，以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的纯合突变和杂合突变的儿童，GHBP水平通常正常，IGFBP-3和ALS水平低或在正常范围的下限。如果存在GHR缺失的充足证据那么就可进行GHR突变分析。更直接的评价GH敏感性的一种方法是IGF-I生成试验（IGF-GT），在基线时和在GH注射4-8天后测量血清IGF-I和IGFBP-3。可以使用单一剂量(初始33ug/kg/d)或逐步增加的剂量方案，在基线时有满意的营养状态最为理想。当使用这个试验评价ISS的GH敏感性时，仅少数儿童未能产生正常的IGF-I水平，大部分儿童生成了正常的IGFBP-3水平。在理论上，IGF-GT应当能够区别GH受体或受体后疾病与GH分子无活性或GH启动子位点无活性。但是因不存在良好的标准数据，难以对结果进行解释。也要注意到这两种疾病是非常罕见的，在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的儿童，内源性和刺激的GH水平不是一成不变的升高。由于这些建议，很少需要IGF-GT试验。
对于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激试验中GH水平正常/高的儿童，进一步分析的另一种方法是先进行GHR缺失的DNA筛查。如果ALS水平也很低，那么进行ALS突变DNA筛查是更好的开始步骤。然而，DNA筛查是重大检测，应当限制在临床怀疑程度很高的极少数病人。如果血浆促乳素水平升高，特别是如果也存在免疫缺陷时，可怀疑STAT5B缺失。IGF-I浓度低 (或极高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常与原发性IGF-I的缺陷相符，对有相对高水平的IGF-I的SGA出生儿童，可怀疑为IGF1R缺陷。
3.6. GH和IGF测定方法的性能和标准数据
为什么GH状态评价引起那么多问题的原因之一是测定方法的性能。对于GH，有许多商用和单位内部的测定方法，各有不同的特点。这些测定方法在不同程度上检测了不同的GH亚型。某些测定方法仅检测GH的22k异体，占垂体GH储备的75%，但仅占循环系统中GH的45%。其它的测定方法检测所有的GH亚型。这种状况部分依赖于所使用的抗体类型，仅根据单克隆抗体的方法只可监测一种亚型。此外，不同的单克隆和多克隆抗体对各种GH亚型有不同的亲和力。
改善GH测定标准化的一个方面是使用国际参考制剂。现有许多的国际参考制剂，包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574，为纯度在>95%的重组22kD人GH。每一种标准将 ug 转换成 mU 的因子：66/217为–2.0，80/505为 2.6（依使用的测定方法），88/624及98/574为3.0。最近的共识专家组提倡使用最后一种校准物。应在国家水平上努力进行GH测定方法的标准化，现在已有几个国家已经完成这种标准化的工作。
也有许多IGF-I和IGFBP-3的测定方法。IGF-I测定在技术上要求苛刻，在测定前必须将IGF-I与结合蛋白分离，在酸性缓冲液中温孵，然后添加过量的IGF-II，使IGF结合蛋白饱和。然后的IGF-I测量需要与IGF-II无交叉反应的高度特异性抗体。IGFBP-3浓度的测量较简单，其有利条件是IGFBP-3以mg/L的浓度循环，而IGF-I以ug/L浓度存在于循环系。在所有IGF-I测定方法中，也存在必须使用参考标准制剂的问题，要求使用通用的重组IGF-I制剂。对于大部分商用测定方法，IGF-I和IGFBP-3的参考标准范围通常依据于年龄、性别制订，某些也依据发身状态。因为在青春发身期IGF-I水平迅速升高，所以，以发身状态修正是很重要。但是制订这些参考标准的样本含量却不总是足够的，特别是小年龄的儿童。许多发表的参考标准并未考虑发身状态。使用同代正常儿童的生长学和青春期发身状态大数据组可以同时制订多方面的参考标准范围，将是非常有价值的。
3.7 需要进行遗传学检测的指标有哪些？
在2.4.1.段中，讨论了ISS鉴别诊断中所包括的综合症。如果在身体检查中看到了畸形特征，首先是要征求临床遗传学医生的意见。某些儿科内分泌单位是临床遗传学和儿科内分泌学联合的诊所。根据详尽病史和身体检查，可以开始特定的遗传学检测，例如特纳综合症、努南综合症、22q11综合症、SHOX、混合性性腺发育障碍症(X/XY)，等。
对于无症状的矮身高女孩，如果常规实验室筛查未发现异常，必须进行染色体分析。儿科内分泌医生都了解，某些特纳综合症女孩的临床异常非常少。对于无症状的矮身高男孩，有人提出也应进行染色体分析，以发现X/XY核型。但是，这样的检测效果与高成本之间是否相称问题仍然不确定，可以只在有生殖器异常时再考虑这些检测。
在所有未能发现病因的矮身高儿童都检测SHOX也是有争论的。曾有报告约2-5%的ISS儿童出现SHOX单倍体不足。除了矮身高以外，SHOX单倍体不足的临床特征还有腕部变化和胫骨弓弯，虽然这些特征可能是轻微的。SHOX单倍体不足儿童的GH治疗结果与特纳综合症相似。对于哪些儿童应当进行SHOX检测的确定，可使用最近报告的计分方法。
如2.4.5.3段所述，在某些罕见病例，可能怀疑GH-IGF-I轴的遗传缺陷，因而应当在分析的基础上进行针对性的遗传学检测。此外，曾有研究提示，3%的ISS个体可能携带NPR2突变，但尚未得到证实。
4. 结论：
ISS定义为未知病因的矮身高，可以再分类为家族性和非家族性矮身高。ISS是经过排除后作出的诊断，但是与畸形综合症、骨骼发育不良、SGA、全身性以及内分泌疾病的鉴别可能是困难的。正确的诊断评价包括详尽的病史、身体检查、实验室筛选检验、骨龄的测定，GH缺乏和不敏感性的排除、以及对选择的病例所进行的遗传学检验。
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