前言

    儿童身高生长和骨成熟度是密切相关的过程。虽然GH(生长激素)治疗对不同生长疾病儿童的身高具有有益影响，并易于量化，但对骨成熟度的影响还不十分清楚。骨成熟度可以由手腕X线片评价，与标准数据比较可得到骨龄。在正常儿童骨龄与生活年龄相等，每年骨龄进展为1岁。但甚至在正常儿童，骨龄的进展也存在相当大的变异。在生长疾病儿童，因多种因素的影响，骨成熟的形式不同于正常。

目前，正在进行关于GH(生长激素)治疗中BA进展多少是正常的讨论，但对于这个问题的经验证据有限。在这项回顾性研究中，分析了大量青春期前矮身高儿童GH(生长激素)治疗第一年的骨龄进展。这些儿童已被诊断为特发性GH缺乏、特发性矮身高（ISS）或特纳综合症（TS），以及小于孕龄儿（SGA）出生的矮身高儿童，都来自于KIGS-辉瑞国际生长数据库。

病人与方法

    分析数据来自KIGS数据库中以重组人GH(生长激素)治疗的青春期前儿童。特发性GHD定义为两次标准刺激试验中最大GH峰＜10 ug/l；TS由染色体分析确定；使用推荐的标准诊断ISS；使用出生体重和/或身长在孕龄平均数下＞ 2 SD，身高SDS＜–2 SD确定为SGA矮身高。

 根据以前报告的方法和参照标准分析人体侧学数据，计算SDS。由治疗医生使用Greulich- Pyle方法评价骨龄，两次骨龄评价相隔9-15个月，转换为全年。

结果

横断数据

    使用的数据资料来自2209名特发性GHD（625女，1584男）、694名TS女孩、569名ISS儿童（150女，419男）和153名SGA矮身高儿童（64女，89男）。表1为治疗开始时的生活年龄（CA）、BA、CA减BA、身高SDS、体重SDS、体重指数（BMI）SDS和GH剂量。因为不存在性别的差异，所以男女数据合并分析。不同组基线CA相似，范围由SGA矮身高儿童的7.6岁至TS的女孩的9.7岁。基线的骨龄范围由SGA矮身高儿童的5.0岁至TS女孩的8.3岁。4个不同诊断组的基线身高SDS中位数非常相似，其范围在–2.7至–2.5。BMI由TS女孩的0.1至SGA矮身高儿童的-1.0。特发性GHD和ISS病人的GH剂量中位数最低(0.18 mg/kg/week)，TS女孩最高(0.26 mg/kg/week)。所有4个诊断组的身高SDS变化的中位数很相似，由0.4至0.5。BA的变化在表1和图1中说明。在特发性GHD儿童、TS女孩和SGA矮身高儿童，BA进展速度中位数为1岁/岁，但ISS儿童为1.2岁/岁（与其它组相比，P < 0.001）。总的说来，4个诊断组中，以10th至90th百分位数表示的BA变化范围在0.0至2.5岁（表1）。

纵断数据

    在308名特发性GHD（88女，220男）、99名TS女孩、57名ISS儿童（11女，46男）和29名SGA矮身高儿童（10女，19男）有开始治疗和治疗后1年的BA数据。表2为开始治疗和之后一年时的生长学和骨龄数据。纵断分析中每一参数值的范围与横断分析相似。开始治疗时CA中位数由SGA矮身高儿童的6.8岁至TS女孩的10.0岁。所有儿童在开始治疗前1年至开始治疗时的骨龄进展小于1岁/岁，但表现出很大的个体变异。虽然各诊断组之间的差异无统计学显著性，但治疗前骨龄进展最少的是特发性IGD儿童。在第一年治疗中，所有组的身高SDS的增长在0.4—0.5，骨龄增长的中位数为1.0岁，10th与90th百分位数值的范围由0.0至2.1岁。在纵断分析中，ISS儿童的骨龄进展未出现横断分析中的骨龄增加的统计学显著性。

    在横断与纵断分析中，骨龄的增长与开始治疗时的CA、BA、身高SDS或BMI SDS都无相关。4个诊断组中骨龄变化与GH剂量的线性回归表明，两变量间无相关。骨龄变化与治疗开始时的骨龄之间的线性回归分析表明，在特发性GHD和ISS组二者之间无相关，但在TS女孩组出现负相关(r = –0.46; p＜0.001)，在SGA矮身高儿童组正相关(r = 0.20, p = 0.015)（图1）。骨龄变化与身高SDS变化的线性回归说明，在特发性GHD、ISS和SGA矮身高儿童组二者无相关，但在TS女孩组正相关（(r = 0.15; p＜0.001)（图2）。特发性GHD组(r = 0.23, p＜0.001)、ISS组 (r = 0.31, p＜0.001)和SGA矮身高组 (r = 0.24, p = 0.002),开始GH(生长激素)治疗时的骨龄延迟与治疗第一年的骨龄变化正相关，而在TS女孩组无相关。

讨论

根据手部X线片的骨龄评价是生长疾病诊断过程的一部分。因为在正常儿童骨成熟与生长密切相关，所以也使用骨龄来预测成年身高。但是，使用这种方法的个体误差较大，特别是在小年龄的儿童。此外，BA和身高的关系也要以相对于正常儿童的标准差来估价。因此在患有生长疾病的儿童，使用骨龄预测成年身高尚未得到完全的确认。在健康儿童也存在骨龄评价的个体之间的变异性。但是，虽然如此，医生们普遍认为骨龄越延迟，生长的潜力越大。同样，也普遍认为治疗中BA进展的程度决定了生长潜力的变化。

一个重要的问题是，连续的骨龄评价对GH剂量和GH治疗持续时间临床决策的帮助有多大。KIGS的数据表明，虽然存在相当大的个体差异，但所研究的4组病人GH治疗第一年中有正常的骨龄增长（1岁/岁）。根据这些数据，我们认为在这些病人，青春期前生活年龄1年中骨龄增长在2岁以下是正常的。

国家协作生长研究（National Cooperative Growth Study，NCGS)数据的分析说明，有规律地骨龄监测的病人身高增加较多，所以骨龄监测是有价值的。但是，Wilson注意到，技术上的难度引起观察者之间的差异，在一段时期内个体骨龄的变化可能无规律，因而认为没有必要在GH治疗期间常规监测骨龄。在另外的一些分析GH治疗对骨龄进展影响的研究中，GHD病人骨龄变化与年龄变化的平均比值在0.7-1.5之间，SGA矮身高儿童在1.0-1.5之间，部分数值显著超过了1.0。值得注意的是，这些研究和本研究一样，GH剂量对BA增长无影响。

在接受GH治疗的GHD病人，青春期前GH治疗第一年的BA加速与最终身高之间无相关，SGA矮身高儿童的最终身高也未受到BA进展的影响。因此，虽然接受GH治疗的病人BA/CA比值超过1，但似乎对所达到的身高没有影响。在本研究中，治疗第一年的BA增长有宽大的变异，所研究的4组病人的中位数在1.0左右。进一步的分析显示，特发性GHD和SGA矮身高儿童在治疗第一年中骨龄加速较大，与以前的研究结果一致。

 在本文的横断分析中，仅ISS儿童在GH治疗第一年BA出现显著加速。开始治疗时骨龄延迟与治疗第一年的BA有较大增长相关。这一结果与Kamp et al.的随机化对照研究相一致，他们报告，青春期前高GH剂量加速ISS病人的骨龄。但在另外一项正常矮身高女孩的随机化对照研究中，使用相对较高GH剂量未出现这样的影响。研究中包括了青春期开始前后的以及青春期的儿童可能是引起研究结果不一致的原因，因为性类固醇激素影响BA的进展。在ISS儿童的对照实验研究中，发现青春期的骨龄增长与最终身高之间无相关。事实上，本研究中治疗所观察到的第一年骨龄的显著加速并未在纵断分析中出现。ISS儿童开始治疗时的骨龄延迟程度与其它研究报告一致，骨龄延迟的平均数范围在0.23至3.0岁之间。

 以往的研究曾经报告，在接受GH治疗的青春期前TS女孩，BA/CA比值在0.9-1.4之间，GH剂量对BA加速无影响，这与本文对KIGS分析的结果一致。关于TS女孩开始治疗时BA延迟与最终身高之间的关系，大部分研究报告为负相关，也就是说骨龄越小预后越好。某些研究未能证实这种关系。但TS女孩的骨龄自然进展与正常儿童不同，在6岁以前延迟，在12岁之前迅速增长，然后缓慢下降。更应当强调的是TW方法比G-P法更适于评价TS女孩的骨龄，而G-P法得出的骨龄较低。因此，可能因使用不同的评价方法而出现的变化，为解释TS女孩的骨生长形式带来了困难。

KIGS中TS女孩的另一个发现是治疗第一年骨龄变化与开始治疗时的骨龄负相关，而与治疗第一年的身高SDS变化正相关。在对TS的其它研究中，也观察到了类似的结果，骨龄更延迟的年龄较小儿童表现出较大骨龄增长和较高的身高生长速度。这也可以由TS女孩有不同的自然骨龄进展来解释。根据这些研究结果可以结论，在TS女孩必须考虑特定疾病下的骨龄发育特点，以准确评价GH治疗时的身高预后和骨龄进展。

  总起来说，KIGS数据证明，虽然存在相当大的个体差异，但特发性GHD、ISS或TS、或SGA矮身高儿童在GH治疗第一年一般具有正常的骨龄增长（1岁/岁）。根据这些数据，我们提出GH治疗一年过程中骨龄增长＜2岁至少在青春期之前是正常的。骨龄评价的固有困难，特别是多中心数据库中观察者之间的差异是这类的研究的不足，但病人的大样本可能弥补这些不足。以同样的方式，也可解释根据几个治疗中心的诊断来确定GHD所存在的类似缺点。虽然在纵断研究中受试者的数量减少，但横断与纵断分析结果相似，说明了结果的一致性。GH剂量对骨龄无一致性影响，但KIGS中的病人使用的GH剂量是适度的，高GH剂量的影响尚待继续研究估价，特别是对于ISS儿童。在TS女孩需要考虑特定疾病下的骨龄发育。

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