前言

    在GH分泌正常的矮身高受试者，常常因青春期前生长速度低和青春期突增下降而最终身高较低（正常范围的下限）。

至今，许多仅使用GH治疗特发性矮身高的实验报告得出了不同结果。对青春期特发性矮身高疾病已经单独使用GnRH类似物(GnRHa)延迟骨骺融合，因而延长线性生长时间，研究结果也依然存在有争议。

    通过与一组仅用GH治疗的女孩比较，我们在12名青春期早或正常的特发性矮身高女孩评价了GH结合GnRHa治疗的效果，每一治疗组女孩均有成年身高。

受试者和方法

    因预测成年身高（PAH）较低（低于靶身高TH），12名女孩（组1）参加GH和GnRHa结合治疗研究，生活年龄(CA)为10.2±0.9岁，骨龄（BA）为10.6±1.9 岁, BA身高SDS为-1.81±0.8,PAH为146.3±5.0cm,TH 为152.7±3.6cm。开始GnRHa加GH治疗时的生长学数据见表1.

    12名有类似生长学和实验室测定数据的女孩（组2，CA：10.7±1.0岁； BA： 10.1±1.4岁；BA身高SDS：-1.65±0.8；PAH：145.6±4.4cm；TH：155.8±4.6 cm)仅以相同剂量的GH治疗，开始治疗时的生长学数据见表2.

    在两组女孩，排除了遗传的、骨骼的、全身性的、甲状腺等疾病。GH分泌正常，在两次刺激试验（氯压定、精氨酸或胰岛素）中的GH峰值>10n/L,胰岛素样生长因子I水平，生化及血液学参数也正常。在所有病人，特进行了LHRH实验以估价青春期发身是否开始。在两组病人GH治疗剂量为皮下注射0.3 mg/kg/wk, 每周6天注射。在结合治疗组每21天，肌肉注射100ug/kg剂量的长效曲普瑞林。

    病人研究得到伦理委员会批准，并得到了父母知情同意书。在治疗开始和治疗过程和治疗停止后的每6个月进行一次评价。在每次评价时，测量3次身高，同一观察者（在研究过程中未知治疗状况下）以Greulich和Pyle方法测定骨龄，使用Bayley 和Pinneau方法预测成年身高，使用Tanner方法评价青春期发身等级，所有病人均在B2 P2和B3 P3范围之中。

    在研究开始时，对两组病人均完成骨盆超声检查，验证青春期的开始和以GnRHa治疗过程中的促性腺激素活性的抑制情况。使用Tanner et al.方法以父母身高中值计算靶身高（TH）。

    每6个月进行一次代谢和血液化学分析，在治疗开始时进行LHRH试验证实开始发身情况，在GH-和GnRHa-治疗过程中，每6个月进行一次LHRH验证促性腺激素的抑制。每年进行一次口服葡萄糖耐受性实验。

    组1(GnRHa加GH)和组2(仅GH)治疗持续时间分别为4.6±1.7岁和4.9±1.4岁，停止治疗时生活年龄分别为14.8±1.6和15.0±1.2岁、骨龄分别为13.8±0.8和13.8±0.8岁。根据生长速度<2cm和骨龄≥14岁标准,决定停止治疗,有几名女孩因生长不足2cm/yr或对身高满意而在骨龄14岁前几个月停止治疗。组1在停止GH时也同时停止GnRHa治疗。当前1年生长速度不足1cm、骨龄15岁以上时认为达到了成年身高。组1的两名女孩在骨龄15岁以下时未测量最后一年的身高。

激素测定

    以放射免疫方法双管测定血浆LH和FSH，以RIA方法测定雌性激素，由多克隆RIA法双管测定GH，以RIA方法双管测定胰岛素。

统计分析

    以平均数±标准差表示数据。使用配对和非配对t检验统计分析，P <0.05为具显著性。

结果

    结合治疗组(GnRH和GH；组1)的BA身高SDS由-1.81±0.8增长到-0.85±1.0 (P < 0.001；依BA的SDS为 +0.96±0.73)。治疗开始时的平均PAH为146.3±5cm，停止治疗时达到的平均身高156.8±5.7cm(P < 0.001)。跟踪1年或1年以上达到的成年身高156.3±5.9cm (依BA的SDS,-0.91±1.0)。TH为152.7±3.6cm。以治疗前PAH与最终成年身高计算的身高增加为10.0±2.9cm。治疗前BA身高SDS由-1.81±0.8显著增加到-0.91±1.0 (P < 0.001;依BA的 SDS为+0.90±0.7)。治疗减慢了骨龄的增长，抑制了性发育；骨盆超声表明卵巢和子宫体积下降。在撤出治疗后的12个月，卵巢和子宫规律增长。未观察到卵巢多囊。也未观察到代谢副作用，特别是在口服葡萄糖耐受试验和脂代谢方面。在治疗期间，LH和FSH得到了抑制，停止治疗后完全恢复，6-15个月后出现有规律的月经。

    在仅以GH治疗的女孩（组2），BA身高SDS由-1.65±0.8变化到停止治疗后的-1.46±0.4 (P = NS；依BA的SDS为+0.19±0.7)。开始治疗时PAH为145.6±4.4cm，停止治疗时增长到153.5±2.1cm(P < 0.001)。成年身高为151.7±2.7cm，相对于治疗前PAH增加了6.08±4.4cm。TH为155.8±4.6cm。治疗前BA身高SDS未出现显著性变化，由-1.65±0.8到-1.72±0.45 (依BA的SDS为-0.26±0.3)。未观察到代谢性副作用。仅以GH治疗女孩表现出正常的青春期，无卵巢多囊。

讨论

    GnRHa和GH结合治疗方法已被提出，并有一些研究者用于改善性早熟病人的成年身高。最近，我们报告了关于成年身高实验的数据，GH结合GnRHa治疗也增加了GH缺乏青少年的最终身高。GnRHa和GH结合也已用于治疗早或正常青春期的特发性矮身高，但对成年身高的研究结果不一致。

    曾有报告，以GH和GnRHa治疗2-3年的10名女孩成年身高的未增加。受试者在停止治疗后3年达到成年身高，研究人员自己称他们的结果可能受到低剂量GH(0.6 IU/kg/week)和完成生长前停止治疗的负面影响。相反，另有研究表明，以GnRHa结合GH治疗14名女孩，在停用GnRHa后仅用GH治疗2年，显著改善了成年身高。

    在另一项研究中，对10名受试者（7女，3男）结合治疗（每28天300ug/kg醋酸亮丙瑞林，GH 0.6 IU/kg/week）30个月，虽然治疗的第一年PAH显著改善，但成年身高仍然显著低于TH。低剂量的GH、治疗期短和使用男女PAH平均值的评价结果限制了该研究的有效性。而在我们的研究中，对两组病人使用了相同的标准，例如GH剂量(0.3 mg/kg/week)、女孩的生长学特征和停止治疗时间。

    在组1，给以了抑制剂量的GnRHa(21天至少 100&micro;g/kg)。此外，我们根据体重非常仔细地调整了两组的GH和组1的GnRHa，而且我们的治疗期长于其它研究。

    结合治疗女孩的成年身高比治疗前预测的成年身高(156.3±5.9对146.3 ±5 cm)平均增高了10.0±2.9cm，与停止治疗时的PAH相似。在这一组中，生长反应(范围5.7–15 cm)的可变性显著低于组2，在12名女孩中有7名身高增加超过10cm。成年身高显著超过了TH（表3）。如果以BA身高SDS表示治疗开始时和最终达到的身高，依BA的身高SDS增长0.9 SDS。

    仅以GH治疗的女孩成年身高比治疗前PAH平均增长6.1±4.4cm，可变性较大（范围0.1–14.1cm），12名病人中有5名身高增加不足4cm。成年身高未超过TH(155.8±4.6对151.7±2.7 cm，P < 0.05；表4)。如果以BA身高SDS表示治疗开始时和最终达到的身高，依BA的身高SDS未出现变化。所有女孩均有很好的顺从性，其中大部分对结果感到满意。

    综上所述，我们的经验说明，在青春期早或正常的特发性矮身高女孩GH加GnRHa治疗显著改善了与PAH比较的成年身高。结合治疗的优势是明显的，其原因可能是降低了骨龄增长速度和青春期的进展，成年身高的增加较GH治疗组更高(10对6cm)。如果我们像以往报告的那样比较依骨龄的身高SDS，组1的治疗效果显著性仍然存在，但却不那么突出了，而仅以GH治疗的组2则无显著性。但在考虑到经济的和伦理的代价时，这些治疗应仅限于PAH低于3rd和父母TH的很矮的受试者。对于这些儿童，即使增高6cm也是值得的。因为这样有侵害性治疗的成本-效益必须认真考虑，所以尚需进一步的研究。

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