前言

    促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）引起第二性征过早发育和骨成熟加速，导致生长板的过早融合和成年身高(AH)受损害的后果。对受累GDPP病人以GnRH类似物长期治疗的目的之一是达到正常的AH。

    有几种因素可能影响以GnRH类似物治疗的GDPP病人的AH。在GnRH类似物治疗开始和结束时的较大的生活年龄(CA)和骨龄(BA)、治疗结束时较低的身高、停止治疗后身高生长时间较短、GnRH类似物治疗时间较短、治疗过程中较低的生长速度、以及预测的成年身高（PH）较低都曾被认为是影响AH的负面因素。除了这些因素外，对AH有遗传影响的靶身高（TH）也是众所周知的影响所有儿童AH的因素。

    使用Bayley和Pinneau (BP)方法预测AH是治疗GDPP病人的常用手段。该方法根据骨龄与生活年龄的关系，以目前身高的百分数估价AH。但Bayley和Pinneau方法原本用于正常儿童的预测，在骨龄通常提前的GDPP病人的准确性存在争议。

    一般而言，以长效GnRH类似物治疗的GDPP病人可达到靶身高范围，虽然有一亚类GDPP病人不能达到。本研究的目的是：1）估价使用BP表估价GDPP病人PH的准确性；2）确定影响AH的因素；3）在仅以GnRH类似物治疗的GDPP女孩中，比较达到或未达到靶身高范围病人的临床特征。

病人和方法

    虽然临床回顾性研究就方法学来讲无必要提交正式申请，但该研究仍得到巴西圣保罗大学医院伦理委员会的批准。在1991-2002年转诊至圣保罗大学医院内分泌科的78名巴西GDPP病人中，我们选择了54名（45女，9男）仅以GnRH类似物治疗的，在治疗后达到AH前有连续医学记录的病人。在45名GDPP女孩中，41名被诊断为特发性的，3名为下丘脑错构瘤，1名小脑胶质瘤。在9名GDPP男孩中，6名为下丘脑错构瘤，1名为特发性，1名有星形细胞瘤，1名由以前外源性雄性激素暴露发展而来的GDPP。在符合同一临床和激素治疗标准的78名病人中，除外24名（31%）病人的原因为：14名未完成治疗，7名病人在跟踪中丢失，3名病人（1男，2女）因注射部位肉芽肿而以醋酸环丙氯地孕酮或甲孕酮代替GnRH类似物治疗。

    根据女孩8岁、男孩9岁前出现第二性征诊断GDPP。根据Marshall 和Tanner方法评价女孩乳房发育等级和男孩睾丸体积。以测距仪测量身高并参考英国标准以SDS表示。我们也评价了治疗前后的体重指数（BMI）和BMI SDS。年龄BMI在85th和95th百分位数以上分别诊断为超重或肥胖。在1991年前使用RIA测定基础的和GnRH刺激的促性腺激素水平、基础睾酮或雌性激素水平，其后使用荧光免疫测定方法（IFMA）。使用RIA，在GnRH(静脉注射100mg戈那瑞林)后，LH水平女孩大于15 U/l、男孩大于25 U/l为青春期反应。使用IFMA，男女基础LH水平大于0.6 U/l、GnRH刺激后LH水平女孩大于6.9 U/l、男孩大于9.6 U/l为青春期反应。

    使用固相荧光免疫分析方法测定血清睾酮和雌二醇浓度，使用多克隆抗体和以重量分析和分光光度分析方法（对雌二醇和睾酮的灵敏度分别为13.6 pg/ml和 14 ng/dl）校准的标准。基础睾酮水平在30 ng/dl (RIA)或19 ng/dl (荧光免疫方法)以上为青春期水平。由一名研究者使用Greulich和Pyle方法重新评价BA，以BA减CA确定BA的提前。TH由父母身高计算（男女孩分别为父母身高中值±6.5cm）。

根据本人父母信息计算青春期发身开始与GnRH类似物治疗开始年龄之间的间隔。

使用BP一般发育和提前发育表计算GnRH类似物治疗开始和结束时的PH。当BA等于或大于1岁时为骨龄提前。

    所有病人使用相同的长效GnRHa治疗方案。在85%的注射中，接受每28天3.75mg的醋酸亮丙瑞林。但当没有长效亮丙瑞林时，短期使用3.6mg的戈舍瑞林或曲普瑞林。平均初始的长效GnRH激动剂剂量相当于133±50µg/kg(范围 在77–350)。

    每季度进行一次临床和激素评价。治疗适当的临床反应参数为青春期发身发育消退或稳定，生长速度减速，骨成熟速度适当。计算骨成熟度速度(BA/CA 比值)作为由GnRH治疗开始至结束的BA和CA变化。治疗过程中每6个月进行GnRH刺激试验，或使用3.75mg长效亮丙瑞林后2小时一次LH测定方法监测垂体-性腺轴功能的抑制。抑制适当的定义为GnRH刺激试验中LH峰低于2.3 U/l或注射长效亮丙瑞林后2小时LH水平低于6.6 U/l，同时女孩基础血清雌二醇水平低于13 pg/ml。每年评价一次骨龄。

    根据个体病人特征来决定终止长效GnRH类似物治疗，主要依据于CA、BA、PH、身高（cm）以及社会心理方面。AH定义为前1年生长速度不足0.5cm/yr，以及女孩BA≥15岁、男孩BA≥16岁。

统计学分析

    所有数据以平均数和标准差表示。使用ANOVA方法，将发育一般和发育提前BP表计算的PH与AH和TH比较。使用Wilcoxon符号秩检验比较特定点上的女孩BMI SDS。使用Pearson相关系数确定两参数间的关系，使用逐步多元线性回归分析确定治疗后线性生长和AH的最佳预测因素。此外，使用t检验进行达到或未达到靶身高范围组间的变量比较。P < 0.05为统计学显著性。

结果

在GnRH类似物治疗开始时的临床和激素数据

45名GDPP女孩在开始GnRH类似物治疗时的平均CA为7.3±2岁(范围0.9–10.25岁)，平均初始BA为10.6±2.16岁(范围2–13.5岁) (表1)。青春期发身等级为乳房B2至B4，阴毛PH1至PH4。由IFMA测定的平均基础LH水平为1.8±1.3 U/l(范围0.6–7.4)。45名中的35名（77.8%）女孩基础LH处于青春期水平(>0.6 U/l)。由IFMA测定的平均GnRH刺激的LH峰19.5±15 U/l (范围6–70)。45名女孩中只有2名（4.4%）GnRH刺激的LH峰低于青春期界值水平(<6.9 U/l)。在这2名女孩中，GnRH刺激的LH峰分别为6和6.3 U/l，青春期发育、BA提前和生长加速。40名女孩的平均基础雌二醇(IFMA)为24±18 pg/ml (范围< 13.6-99)，其余5名女孩基础雌二醇(RIA)水平低于10 pg/ml。

    在开始GnRH类似物治疗时9名GDPP男孩平均CA为3.9±2.6岁(范围1.2–8.6岁)，平均初始BA为6.8±5.1岁(范围2–13岁)。青春期发育等级范围由睾丸体积Tanner II (4–6 ml)至Tanner III(8–10 ml)，阴毛等级由PH1至 PH4。由IFMA测定的平均基础LH水平为1.3±0.9 U/l (范围0.6–3)，7名男孩中的6名（86%）病人基础LH在青春期水平(>0.6 U/l)，所有男孩平均GnRH刺激的LH峰为37±35 U/l(范围9.9–77.3)。使用RIA评价的两名男孩有正常的激素水平，GnRH刺激的平均LH峰为41.5 U/l。在诊断时，7名男孩(IFMA)平均基础睾酮水平为262±176 ng/dl，其余2名男孩（RIA）分别为600和144 ng/dl。

治疗中和治疗后的临床与激素水平

    在GnRH类似物治疗中所有病人都表现出了适当的临床和激素的控制。在临床随访中，我们评价了所有病人的身高、体重、生长速度、发身等级以及注射部位，以排除局部反应。良好的治疗反应参数主要有青春期发身的消退或稳定，生长速度减速和骨成熟的迟滞。

    在45名女孩中，仅有2名（4.4%）以3.75mg长效亮丙瑞林的治疗中表现青春期发身进展，在长效亮丙瑞林后2小时的LH在6.6 U/l以上，因此必须调整亮丙瑞林剂量。在将亮丙瑞林剂量调整到7.5 mg/月时，引起急速的抑制和发身发育的停滞。

    在GnRH类似物治疗中，所有女孩的基础LH低于0.6 U/l，平均GnRH刺激的LH峰1.25±0.5 U/l(范围0.6–2.3)，说明良好地激素控制。最近，已经使用长效亮丙瑞林3.75mg后2小时一次取样方法来估价女孩的激素抑制。45名女孩中的26名亮丙瑞林后2小时平均LH水平为2.6±1.5 U/l(范围0.7–6.6)，也说明了很好激素控制。所有女孩的基础雌性激素(<13.6 pg/ml)以及男孩基础睾酮(<14 ng/dl)均被抑制。

    GnRH类似物治疗中，女孩平均生长速度为4.8±2.6 cm/年(范围2–8.2)，GnRH类似物治疗平均持续时间为3.2±1.8岁(范围1–9)。

    此外，年龄大于2岁的女孩治疗前平均BMI SDS为0.9±0.7 (–0.7-2)，43名女孩中的18名超重。在停止GnRH类似物治疗时BMI SDS为1.0±0.7 (–0.3 -2.3), 45名女孩中的20名(46.6%)超重。在达到成年身高时平均BMI SDS为0.8±0.4 (–0.3-1.9), 45名女孩中有18名(40%)超重。在这些不同测量点上的平均BMI SDS无统计学显著性差异(P > 0.05)。

    治疗中所有男孩基础LH被抑制(<0.6 U/l)，平均GnRH刺激的LH峰为1.4±0.6 U/l（0.7–2），亮丙瑞林后2小时LH水平为2±0.9 U/l范围0.7–2.7)，说明激素控制适当。GnRH类似物治疗持续时间为6.8±3.4岁(范围2.25–11)，治疗期间平均生长速度为5.7±0.9cm/yr(范围4.2–6.9)。

在GnRH类似物治疗开始和结束时的PH

    在GnRH类似物治疗开始时所有女孩的BA均提前。治疗开始时使用BP发育提前表和发育一般表的PH分别为151.6±9.7cm和147.3±9cm。达到AH的女孩显著高于初始使用BP两表的PH(P < 0.05)。在GnRH类似物治疗结束时的平均BA为12.4±0.9（范围11–14.6)，而使用BP发育提前和发育一般表预测的成年身高分别为160.6±6.5cm和158.1±6.5cm（表2）。在GnRH类似物治疗结束时以BP发育一般表预测的PH接近所达到的AH(P > 0.05)（表2），而以BP发育提前表预测的PH显著高于所达到的AH(P < 0.05, ANOVA)。平均靶身高为157.5±4.5cm (–0.8±0.7 SDS)，而达到的平均AH为155.3±6.9cm,范围141.3–168(–1.2±1 SDS)。而且这些女孩的平均AH与平均TH的差异无统计学显著性（表2）。

    在男孩，以BP发育提前和发育一般表预测的PH分别为176.6±19.7cm和162.8±17cm。与女孩相反男孩达到的AH未高于初始预测的PH。在GnRH类似物治疗结束时的BA为12.75±1.25岁(范围11–14)，以BP发育提前和发育一般表预测的成年身高分别为180.9±9.7cm(范围163.5–191.5)和175.4±7.9cm (范围163.2–185.8)。同样，由发育一般表预测的成年身高与达到的AH差异无统计学显著性，能够更准确预测男孩的AH（表2）。平均靶身高171.4±4.9cm (–0.4±0.7 SDS)，平均达到的AH为170.6±9.2cm，范围158.2–182.5 cm (–1±1.3 SDS)。平均TH与平均AH相比无统计学显著性(表2)。

影响女孩长效GnRH类似物治疗后线性生长的因素（表3，表4）

    45名GDPP女孩治疗后的线性生长相当可变（表1）。大部分女孩（37名）在BA 12-13岁时停止GnRH类似物治疗，BA 12岁时停止的女孩线性生长在2.3-20.1cm，在13岁停止的女孩为2.6-12.5cm。此外，GnRH治疗后所剩余生长的百分数有很大的不同，BA 12岁和13岁的范围分别为2.3–15.7%和1.8–12%。这些数据支持了BP预测表不能可靠预测GDPP病人身高的证据。

    可能影响治疗后线性生长因素的单变量分析见表3。治疗后的生长仅与TH显著正相关(r = 0.267，P = 0.04)，与开始GnRH类似物治疗时的BA显著负相关(r = –0.425，P = 0.002)，与GnRH类似物治疗结束时的CA、BA显著负相关(与CA r = –0.539，P < 0.001；与BA r = –0.388, P = 0.004)。但是逐步回归分析说明，停止GnRH类似物治疗后的线性生长主要受到治疗结束时的CA和BA的负面影响，解释了方差的39%（R² =0.39，表4）。

影响AH的因素（表5，表6）

    单变量分析显示，AH与开始治疗时的CA(r =–0.298, P = 0.023)、青春期发身开始和治疗开始之间的间隔(r =–0.419，P = 0.002)、开始治疗时的雌性激素水平(r =–0.299，P = 0.03)、治疗结束时的CA(r =–0.320，P = 0.016)显著负相关。与此相反，AH与治疗开始和结束时的身高SDS(分别为r = 0.616, P < 0.001和r = 0.617, P < 0.001)、治疗持续时间(r = 0.305，P = 0.02)、TH(r = 0.537，P < 0.001)、治疗后的身高生长(r = 0.338，P = 0.01)显著正相关。治疗结束时的BA-CA与AH有正的弱相关(r = 0.327，P = 0.03)，但却与治疗结束的身高SDS显著相关(r = 0.6，P < 0.00001)。多元回归分析鉴别出了4项主要的影响变量，解释了AH方差的74%，它们是：开始青春期发身年龄与开始治疗年龄之间的间隔（负）、TH（正）、治疗开始和结束时的身高SDS（正）（表6）。

达到TH范围女孩（组A）与未达到（组B）女孩之间的比较

    我们比较了这两组有类似TH的女孩GnRH类似物治疗前、中、后的人体侧学与激素数据（表7）。在43名女孩有TH，其中35名（81.4%）达到了TH范围（组A），有15名（44.1%）超过了TH。有8名女孩（19%）未达到TH范围（组B，表7）。两组女孩在GnRH治疗中平均生长速度相似(组A为5.4±2.5cm/yr；组B为4.6±1.5cm/yr；P > 0.05)，但组A的AH显著高于组B(组A为157.4 ±6cm； 组B为147±3.4cm，P < 0.001)。以前多元回归分析曾经证明有4种因素影响AH，其中的3种在两组间有显著性差异：组A开始青春期发身年龄与开始治疗年龄之间的间隔较短、开始和结束GnRH治疗时的身高SDS较高(P < 0.05)（表7）。两组开始治疗时的BA提前(BA – CA)显著大于治疗结束(P < 0.001)。此外，B组开始GnRH类似物治疗时的基础雌二醇水平显著较高(P = 0.04)。

    在GnRH治疗停止后，组B表现出较组A低的平均线性生长速度(组B 6.3±1.5cm，组A 8.6±4.6cm)，但二者之间无统计学显著性差异(P = 0.29)。

    由于男孩数量较少，不能进行统计学分析。9名男孩中的8名达到TH，其中3名超过了个体TH。未能达到TH范围的病人在开始GnRH类似物治疗前曾经在8.5岁CA和13岁BA进行过不适宜的雄性激素治疗。

讨论

    自1980s以来，GnRH类似物已成为治疗GDPP的首选药物，目前已有许多关于GDPP病人最终生长学结果的研究。在本研究中，我们在45名使用长效GnRH类似物治疗的GDPP巴西女孩，分析了影响AH的可能因素。为解决这个问题，我们进行了单变量分析，鉴别出了于AH有负相关的因素：治疗开始和结束的CA、青春期发身开始和治疗开始年龄之间的间隔、治疗前基础雌二醇水平。反之，治疗持续时间、治疗结束时的BA提前(BA–CA)、治疗后的身高生长以及TH与AH正相关。而且，多变量分析显示，青春期发身开始和治疗开始CA之间的间隔、治疗开始和结束时的身高SDS、TH解释了AH方差的74%。

     为了鉴别决定AH正常的因素，我们将达到AH的45名女孩分为两组：达到TH范围的组A，未达到的组B。因为两组的TH相似，所以消除了贡献于不能达到正常AH的遗传影响。两组之间的比较证明，组A的青春期发身开始与治疗开始CA之间的间隔较短、雌二醇水平显著较低、治疗开始和结束时身高SDS显著较高。在这些可能损害AH的因素中，内科内分泌医生能够最优化的因素只有GnRH类似物治疗开始。父母对于性早熟的知识及其促使GDPP的医学诊断是及早以长效GnRH类似物治疗所必须，但是应当适当选择病人（进行性GDPP），以避免不必要的治疗。关于GnRH类似物治疗持续时间，以前的研究证明超过11岁的长期GnRH类似物治疗危及到了AH，与Carel et al.的研究一致，我们发现治疗结束时的CA与AH负相关。

     BA提前通常是决定是否治疗GDPP，以获取正常身高的参数之一。在我们的多变量分析中，治疗前的BA和BA提前（BA-CA）不是AH正常的决定因素。而且，达到正常AH的女孩（组A）治疗前的年龄身高SDS高于有类似BA提前的组B，提示在决定AH正常方面BA本身不具显著作用。

    最近，Lazar et al.证明，在6岁后诊断的GDPP女孩减少了治疗后的身高增加，并危及AH，可能是由于治疗前生长板的内在变化。相比之下，我们发现开始治疗时CA与治疗后线性生长无显著相关。虽然开始治疗时CA与AH显著负相关，但大部分达到正常AH女孩（35名中的27名）在6岁后开始GnRH类似物治疗，说明GnRH类似物治疗能够有效地保留6岁后女孩的遗传身高潜力。同样，在Carel et al. 研究中，6-8岁开始发身的42名病人的AH比PH显著增加。与此相反，有几项研究证明GnRH类似物治疗对晚开始性早熟女孩的AH无效果。

    在我们的研究中，GDPP女孩治疗开始时(42%)、治疗结束时(47%)和在AH时(40%)的超重发生率相似。这些结果证实了以前关于GnHR类似物治疗不引起显著的BMI增长，以及治疗前GDPP女孩有超重或肥胖高发生率的现象。

    长效GnRH类似物治疗GDPP的最佳剂量仍然存在争论。在本研究中，以较低剂量长效GnRH类似物治疗的长期后果表明，大部分病人表现出适当的临床与激素控制，并获得正常的AH，这就说明了较低剂量的长效GnRH类似物治疗GDPP的有效性。因此，我们建议以较低剂量的长效GnRH类似物开始治疗，如果青春期发身进展或激素控制不适当再增加剂量。

    GDPP病人处理的一个重要方面是预测AH的可能性，虽然BP方法应用最为广泛，但它高估了GDPP病人的AH。在我们的研究中，GDPP女孩的平均AH显著高于以BP发育一般和发育提前表预测的身高，说明了GnRH类似物治疗的有益作用。此外，治疗结束时以发育一般表预测的PH比发育提前表更可靠，与以前Kauli et al.所证实的相同。

    在58名女和8名男GDPP病人，Carel et al.证明与AH独自相关的3项变量：治疗前的BA提前（负）、治疗结束时的身高SDS（正）和停止治疗后的身高增长（正）。在我们的研究中，AH与治疗后线性生长无相关。但治疗后生长的异质性是显著的，进一步证实了以前的研究结果。在本研究中，治疗结束时的CA和BA解释了治疗后身高生长方差的39%。

    在男孩，曾经证明GnRH类似物治疗身高增长大于未治疗的历史对照组，提示长效GnRH类似物治疗的有效性和安全性。另外，其它研究证明了仅用GnRH类似物治疗的进行性GDPP男孩生长预后的改善和身高遗传潜力的恢复。在我们的研究中分析了少数男孩，9名中的8名男孩（98%）达到了TH范围，而且在治疗结束时以BP发育一般表预测的成年身高比发育提前表更准确。

    我们的结论为，在以长效GnRH类似物治疗的GDPP女孩，影响达到正常AH的主要因素为青春期发身征兆开始与治疗开始之间的较短间隔、治疗开始和结束时的身高SDS，以及TH。在这些因素中，我们能够最佳化的唯一因素是治疗的开始，因此我们建议对适当选择的GDPP病人要迅速地予以GnRH类似物治疗，以获得正常的AH。

【喜高科技】业内骨龄评价专家、专业骨龄研究科技机构及骨龄软件应用服务商！

热门文章推荐

美国医学遗传学学会实践指南：矮身高(矮身材)的遗传学评价

SHOX(矮身高同源框基因)不足和特纳综合症病人对生长激素治疗的最终身高增加反应相似