前言

    中枢性性早熟（CPP）定义为女孩8岁前和男孩9岁前开始性发育。下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活引起性腺类固醇过早升高，加速线性生长和骨成熟，降低最终身高。GnRH类似物(GnRHa)是治疗CPP的优选药物，治疗的目的为抑制青春期的成熟，防止过早初潮，以及减慢骨成熟度和改善成年身高。在大部分情况下，GnRHa治疗能有效中止发身发育，改善成年身高。但是在某些病人，治疗不能合理地正常化身高生长速度，而导致生长速度不适当地下降，而损害成年身高。最近的研究证明，与仅以GnRHa治疗相比，GnRHa加GH治疗增加了这些亚组病人的最终身高。

    氧雄龙（Oxandrolone, Ox）是一种非可芳香化的雄性激素，其合成作用/雄性作用的比例大于睾酮，常用于刺激体质性生长和青春期延迟男孩的生长。其促进生长的作用机制尚未完全阐明，某些作者曾提出，Ox通过独特的神经内分泌机制对生长激素轴有激活作用，但并未被其它作者所证实。此外，IGF-I浓度未受Ox处理的影响，进一步支持了与生长激素无关的类固醇作用机制。因为在发育过程中，生长板中表达雄性激素受体，雄性激素调节培养中的骨骺软骨细胞的增生和分化，所以对生长板的直接作用可能解释了Ox促进生长的效应。

    本研究的目的为评价Ox是否影响CPP病人的身高结果和GnRHa治疗中生长的减速，对在GnRH治疗中严重生长减速的10名特发性CPP女孩进行联合治疗，并与仅以GnRHa治疗的，并有类似生长学数据、治疗持续时间、生长减速的10名特发性CPP女孩相比较。

受试者和方法

受试者

    该研究得到帕尔马大学儿科系临床研究委员会的批准，由儿童及其父母得到知情同意书。在GnRHa(亮丙瑞林, 3.75 mg/28 d)治疗中身高速度下降到相应年龄的25th百分位数以下的10名特发性CPP女孩接受0.06mg/kg·d剂量的Ox，平均治疗时间1.7±0.15年（组1）。特发性CPP诊断依据于对GnRHa的促性腺激素反应和中枢神经系统核磁共振成像。表1为治疗前和治疗中病人的生长学特征。在GnRHa治疗2.8±0.3年后出现身高生长减速，此时增加Ox治疗。根据Ox治疗特纳综合症的数据选择Ox剂量。

    组2为年龄、骨龄、GnRHa治疗持续时间(5.0±0.3年)和GnRHa治疗中生长减速相似的10名特发性CPP女孩，与组1比较以估价补充Ox对最终身高的影响，其生长学数据见表2.

    所有病人甲状腺机能正常、血浆IGF-I浓度正常，在治疗开始时及以后每6个月评价测量一次。骨龄由同一名观察者使用Greulich 和Pyle方法确定，并使用Bayley和Pinneau方法预测成年身高。使用Marshall和Tanner方法评价青春期发身等级。每12个月测量静脉100µg GnRH处理前和15，30，60，90，120分钟后的促性腺激素水平。为了估价治疗中垂体-性腺轴的抑制，在最后一次GnRHa注射后25天进行GnRH刺激试验。使用Tanner方法计算靶身高。当前一年生长速度不足1cm和骨龄至少14岁时为达到成年身高。

激素测定

    使用RIA方法测定血清IGF-I水平，测定方法的灵敏度为0.008 nmol/l，平均批间和批内变异系数分别1.8%和5%。

统计学分析

    数据以平均数±标准差表示。使用Wilcoxon符号秩检验或秩和检验确定统计学显著性，对于等级变量使用Kruskal-Wallis单变量AN0VA分析。统计学显著性为P < 0.05。

结果

    在全部治疗期，两组受试者对GnRH刺激的反应为血浆LH和FSH浓度受到抑制，并在停止治疗后1.5年上升到相应于Tanner青春期发育等级V的水平。在停止治疗后，以GnRHa 和GnRHa加Ox治疗女孩分别在18.2±4.0岁和16.3±2.3岁出现初潮，随后出现有规律的月经。在骨骺融合前，两组病人骨龄有规律地进展，并无显著性差异。在开始时GnRHa治疗组病人预测的成年身高（predicted adult height，PAH）与在增加Ox治疗时的预测身高无显著性差异。在GnRHa加Ox治疗结束时，PAH显著高于诊断时和开始GnRHa治疗时（表1）。在组1的病人，最终身高显著超过了靶身高，而与治疗结束时的PAH相似，显著高于开始GnRHa治疗时（表1）（图1）。组2病人在开始治疗时的PAH与GnRHa治疗结束时无显著性差异（表2），这些病人的最终身高与治疗开始时和结束时的PAH相似（表2）（图1），未达到靶身高而且靶身高显著高于最终身高。组1的最终身高与治疗前PAH之间的差值与组2显著不同(7.8± 2.3对–3.8±2.3 cm，P < 0.02)，最终身高与靶身高之间的差异也同样存在显著的组间差异(组1和组2分别为4.6±1.8和–4.2±1.1cm,P < 0.005)。在GnRHa 或GnRHa 加Ox治疗中未发现副作用。两组的治疗未影响IGF-I浓度(组1：诊断时38.2±6.2 nmol/l、在GnRHa治疗时36.9±5.5 nmol/l、在Ox治疗时38.3±4.6 nmol/l；组2：诊断是 40.9±6.1 nmol/l、在GnRHa治疗时46.9±5.9 nmol/l)。

讨论

    本研究结果说明，在GnRHa治疗中生长严重减速的特发性CPP女孩，增加Ox治疗能够改善最终身高而无任何显著副作用。结合治疗可使病人最终身高高于靶身高，而在表现严重生长减速而仅以GnRHa治疗的病人最终身高低于靶身高。这是由于组1和组2最终身高与治疗前PAH差值分别为7.8和–3.8 cm所致。两组病人的骨龄进展速度相同，并都约在停止治疗后1.5年出现初潮，其后的月经正常。

    GnRHa治疗CPP的主要目的是减慢青春期成熟速度和保护身高生长潜力。在GnRHa治疗期间的生长减速是已经预料到的，但在某些病人治疗期间的下降非常显著，以至于阻碍了预期的身高改善，甚至在治疗几年后仍然不能够达到靶身高。这些观察导致了使用GH与GnRHa结合治疗来改善CPP儿童的最终身高。已经发表的研究提示，对于GnRHa治疗中生长不佳的儿童增加GH治疗确实有效果。有两项研究报告了以GnRHa和GH治疗的CPP病人成年身高，平均成年身高比治疗前PAH分别增加了7.1cm和8.1cm，比对照组分别增高了3.5 和4.6cm。本研究结果与GnRHa加GH的治疗效果相似，平均成年身高比治疗前PAH增高7.8cm，比对照组成年身高高4.5cm。但GH的成本和负担（药物昂贵，需父母管理）与Ox治疗（便宜，口服）相比，后者无疑对病人和公众更为便利。

    Ox是一种非可芳香化的雄性激素，其合成/雄性作用比高于睾酮，已经用于刺激体质性生长和青春期延迟男孩的生长。小剂量类固醇引起持续的生长加速而不会引起不成比例的骨成熟或青春期发育的加速。此外，长期研究曾经证明，以Ox治疗不影响最终身高。Ox引起生长加速的精确机制尚不清楚。关于类固醇对生长激素轴影响的研究得出的结果并不一致，某些人证明有正向作用，而其它人发现完全无作用。那些证明GH分泌增长的研究仅包括了有相当不同反应的少数病人。我们的研究与以前的研究一致，仅GnRHa治疗或结合Ox治疗对IGF-I浓度均无影响，进一步支持了独立于生长激素的类固醇作用机制。

    在生长板中和骨赘内的软骨内骨化位点上，雄性激素受体主要由肥大软骨细胞表达，并在培养的人类胎儿骨骺软骨细胞中证实了特异的双清睾酮结合位点，也已证明雄性激素调节培养的骨骺软骨细胞的增生和分化，这些研究支持了雄性激素对生长板软骨的直接作用。对大鼠生长板注射睾酮增加生长板的宽度也说明了雄性激素对骨骺生长的直接作用。因此，Ox促进生长的作用可能与其对生长板软骨的直接作用有关，而不是对生长激素轴的激活作用。

    我们的结论为，GnRHa结合Ox治疗可改善CPP儿童的成年身高和仅GnRHa治疗中生长的减速。在这样的病人亚组中，成年身高的改善以及无明显副作用使这种结合治疗成为一种可行的治疗选择。

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