前言

    小于孕龄儿（Small for gestational age, SGA）是用来描述以出生时孕龄修正的，出生体重和身长低于参考人群正常范围而出生的儿童的术语。因许多胎儿的、母亲的、胎盘的或人口统计学变量影响可导致出生大小的下降，所以SGA出生的儿童由显著不同临床表现的异类组所组成。虽然许多SGA出生的儿童在2岁时达到了充分地生长而身高正常，但约10-15%的SGA儿童身高仍然＜–2 SDS，并在青春期和成年期持久表现为矮身高。而且，在基于人群的3650名婴儿出生后的生长研究中，根据出生体重和身长SDS，有8.1%的婴儿分类为SGA，与出生时身长矮或体重轻的儿童相比，出生时又矮又轻的儿童的成年身高更矮。

    SGA矮身高儿童的身高增长似乎获益于生长激素（GH）治疗。但是，甚至在以父母身高、年龄和治疗持续时间解释后，对于GH治疗的反应仍然存在难以解释的宽大变异。最近，为改善矮身高SGA儿童的生长欧洲批准了GH治疗，这就提出了确定哪一类SGA矮身高儿童最可能受益于GH治疗的临床问题，因为每年可能有23000名欧洲儿童符合GH治疗标准。

    我们以前证明，出生体重和身长都减少( ≤–2.00 SDS)的SGA矮身高儿童的平均头围（HC）显著小于(p＜0.001)仅有矮出生身长(≤–2.00 SDS)的SGA矮身高儿童。本研究的目的为，确定根据出生时人体测量学再分类SGA矮身高儿童是否能够描述妊娠、分娩类型、出生后生长、对GH治疗的反应和父母身高的差异

方法

病人

    数据来自评价GH治疗效果的前瞻性组群试验研究中201名持久矮身高的SGA儿童。SGA定义为出生身长≤-2 SDS；持久矮身高定义为在年龄≥3岁时，身高≤-2 SDS。根据出生时的人体测量学，将儿童分为三组：组1(SGA L)为出生身长下降（≤-2 SDS）而出生体重和头围正常(＞–2 SDS)；组2(SGA L+W)为出生身长、体重下降（≤-2 SDS）而头围正常（＞–2 SDS）的儿童；组3(SGA L+W+HC)由出生身长、体重和头围都下降（≤–2 SDS)的儿童组成。所有儿童为白人，并无出生后并发症。排除严重慢性疾病、内分泌疾病、染色体或遗传异常、肌内膜或转氨酶抗体阳性、骨疾病、社会心理性侏儒症、或其它引起生长障碍的综合症（Silver-Russell综合症除外）患者。

    在143名青春期前儿童亚组评价12个月GH治疗的效果。青春期前定义为男性双侧睾丸体积≤3ml，女性在Tanner等级M1。排除以药物诱发或延迟青春期治疗的儿童。研究方案得到地方医学伦理委员会的批准，并经病人/监护人知情同意。

临床参数

    由201名儿童的病例得到孕龄和出生测量数据，根据120名儿童的母亲病例获得分娩类型，通过问卷获取妊娠高血压、吸烟（母亲，父亲或二者）、饮酒的资料。由201名儿童的原始卫生保健记录、医院记录和GH治疗研究中的基线数据评价由出生至3岁的出生后生长方式。将每名儿童的生长数据绘制到生长图表上，检测测异常值，减小观察者内和之间的误差。

    以（出生体重g/出生身长cm³）×100计算体重指数，并以SDS表示。以(体重kg/身高m²)计算身体质量指数（BMI），依据荷兰标准计算SDS。由出生身长SDS减出生头围度量出生时头的大小。使用标准的方法，在GH治疗开始和1年后测量身高、体重、HC和坐高，使用荷兰参考标准，年龄坐高/身高比例以SDS表示。

    使用Harpenden身高计测量了160名母亲和157名父亲的身高，并使用荷兰标准以SDS表示。使用公式1/2×(父身高 + 母身高 + 13) + 4.5和1/2×(父身高 + 母身高 - 13) + 4.5分别计算男女儿童的靶身高（TH），并依荷兰参考标准以SDS表示。在GH治疗期间，以1-2mg/m²体表面积/d 的剂量每天皮下注射一次合成GH。

统计分析

    分析出生至3岁以及12个月GH治疗前后的人体侧学数据。使用单变量方差分析（ANOVA）进行全组201名儿童出生至3岁的分析。以性别和孕龄调整出生大小的绝对值，至3岁时的人体测量学数据的SDS也以孕龄修正。调整后的平均数标准差（SD）以SD = SE×√n来估价，以χ²检验分析分娩和妊娠因素数据。

    在一组143名青春期前儿童分析GH治疗的生长效果。使用ANOVA分析生长反应。用开始GH治疗时的年龄修正基线测量数值，做为ANOVA的协变量。以GH剂量和GH治疗开始年龄调整12个月治疗的生长反应，也作为ANOVA的协变量，调整的平均数的SD近似等于SD = SE×√n。使用ANOVA比较父母身高和靶身高，由单样本t检验将父母身高与0 SDS比较。

    如果总体检验比较三组有显著性(p ＜ 0.05)，进行多重（post-hoc）检验。统计学检验使用SPSS11.0软件包。

结果

出生时的人体测量学和分娩

    如表1，在SGA L, SGA L+W和SGA L+W+HC儿童组间，出生时人体测量学数据有显著性差异，后者所有人体测量学数据受累最为严重（表1）。然而，如同预期，SGA L+W+HC儿童是最成比例的；SGA L+W而最不均称的，有低出生身长SDS同时头头围正常。SGA L儿童生长形式处于二者之间。组间的分娩类型不同，SGA L组的大部分（76%）儿童经阴道（正常）分娩出生，而SGA L+W和SGA L+W+HC组儿童则相反，正常分娩率有很大的不同（分别为46%和32%，表1）。尽管不同组间急性剖腹产的频数无差异，但选择性剖腹产的例数不同。在SGA L+W+HC组，53%的儿童经选择性剖腹产出生，而SGA L+W组为41%、SGA L组为13%。

    SGA L+W儿童组中妊娠高血压出现频数最多（37.9），而SGA L和SGA L+W+HC组较少（分别为13.6%和28.3%）。妊娠期吸烟较为普遍（49.7%），但组间无差异。总体样本人群中报告的妊娠期饮酒的为7.4%，虽然组间差异无统计学显著性，但存在SGA L+W儿童组最多的倾向。

3岁前身高、体重和HC的变化

    在出生后3年中，SGA L组儿童的自发生长程度与SGA L+W和SGA L+W+HC组儿童不同（图1，表2），SGA L+W+HC组儿童的身高生长最多。在出生时，SGA L+W+HC组儿童矮于其它两组（表1），但在6个月年龄时，虽然身高SDS仍然显著低于SGA L组儿童，但与SGA L+W儿童相似(–3.21 SDS)。相比之下，SGA L组儿童的身高SDS实际上未发生变化（图1）。

    由出生至3岁，SGA L组儿童体重SDS明显下降（图2，表2），而SGA L+W和SGA L+W+HC儿童的体重SDS保持不变。

    在出生时，SGA L+W+HC组儿童的HC显著小于SGA L和SGA L+W组儿童（P<0.001）（表1）。在出生后的6个月中，SGA L+W+HC组儿童显著增长，由出生时的–2.9 SDS增长到6个月时的–1.9 SDS，然后缓慢增长到3岁时的–1.6 SDS（图3，表2）。尽管显著增长，但在3岁时SGA L+W+HC组的HC仍然显著小于其它两组儿童(p<0.001)。SGA L或SGA L+W出生的儿童，在出生后6个月中HC轻微下降，在3岁前一致低于出生时的HC SDS（表2）。

    使用Ponderal指数和BMI作为出生时至3岁体重与身高比例的指标。SGA L儿童有最高的出生时Ponderal指数SDS(3.86 SDS)，SGA L+W+HC组儿童最低(0.17 SDS)，SGA L+W组儿童处于二者中间(0.66 SDS)。虽然SGA L组儿童出生时ponderal指数SDS最高，但体重SDS下降，特别是在出生后的6个月中，在3岁时导致正常的BMI SDS。由1岁至3岁，SGA L+W和SGA L+W+HC组儿童BMI增长(分别为0.16和0.29 SDS)，而SGA L组儿童的BMI SDS保持不变。

GH治疗对身高体重和HC的影响

    SGA各组开始GH治疗的平均年龄(6.8±2.3岁)相似(p = 0.40,表3)。由3岁至开始GH治疗期间，每一组儿童的身高保持在类似的SDS水平上，组间无显著性差异（表3）。12个月的GH治疗引起所有组儿童的身高增长相似（平均增长0.86 SDS）（图1）。在治疗12个月后所有组的身高SDS显著大于开始治疗时的身高SDS，组间无差异(p = 0.35，表3 )。

    在3岁至开始治疗期间，所有组儿童的体重SDS处于相同的水平上（图2，表2、3），SGA L组儿童体重SDS仍然在-2.5左右，显著大于其它两组（表2、3）。GH治疗引起SGA L+W+HC的体重增长显著大于SGA L组儿童(p = 0.02，表3)。

    在开始GH治疗时，SGA L组儿童的HC SDS显著大于SGA L+W或SGA L+W+HC组儿童(p = 0.002，表3、图3)。GH治疗引起各组HC的增长类似（表3）。尽管出现增长，但在治疗1年后，与SGA L组儿童–0.46 SDS相比，SGA L+W+HC和SGA L+W组儿童的HC仍然最低，分别为–1.12 SDS 和–0.88 SDS(p = 0.001)。

父母身高

    SGA组间的父母身高（母亲和父亲）无显著性差异（表1），父母身高均低于平均数(母亲–0.97 SDS；父亲–0.82 SDS,与0 SDS比较,二者 p<0.001)。虽然SGA L组母亲平均身高SDS(–1.24 SDS)低于其它SGA组，但三组间差异无统计学显著性(p = 0.09，表 1)。SGA L组儿童的靶身高倾向于最低(–0.66 SDS)，SGA L+W+HC组儿童最高(–0.29 SDS)，SGA L+W组儿童为–0.52 SDS，处于中间位置。在出生时，以TH SDS修正的身高SDS显著不同，但在开始治疗时却无差异(出生身长减靶身高SDS, 身高减靶身高SDS,表1).所有组儿童的身高SDS比TH SDS低许多（表1）。

讨论

    本研究的目的是确定矮身高SGA儿童出生时身长、体重、头围人体测量学数据差异是否与不同的妊娠、分娩类型、出生后生长、父母身高，以及对GH治疗的反应有关。我们结果证明，SGA L+W+HC儿童在妊娠期经历了最为严重的生长受限，可由身长、体重和头围≤–2 SDS的定义来解释，但通常在-2 SDS以下1至2 SDS。与SGA L和SGA L+W+HC儿童比较，SGA L+W儿童的身长和体重处于二者之间。特别值得注意的是，虽然SGA L+W+HC在3岁时HC SDS和体重SDS显著低于SGA L组，但出生后的初期身高和HC的增长最多。SGA再分类不能预测对GH治疗的反应的差异，因为所有3组的生长都增加。但是，在治疗1年后，SGA L+W+HC和SGA L+W组儿童的HC和体重仍然显著低于SGA L组儿童。

    SGA L儿童出生后的生长未表现出增加，体重却表现出了显著下降，HC也下降。与此相反，出生后初期矮身高SGA L+W和SGA L+W+HC儿童的生长显著增长。这些出生后生长的差异可能由不同的遗传和环境因素影响不同所致。SGA L+W+HC儿童出生前生长受到严重损害，但在出生后的生长却显著增加。而大部分SGA L儿童为正常分娩（阴道分娩），出生时身体小的程度不那么严重，出生后身高和体重生长下降。此外，SGA L儿童父母，特别是是母亲身高倾向于低于其它两组。这些结果提示，SGA L儿童生长形式与大部分正常分娩的特发性矮身高(ISS)儿童相似，出生后生长下降，而且大部分病例的父母身高矮。很可能是微妙的骨异常在某些矮身高SGA儿童发挥作用，而不是普遍的胎儿生长受限，这就解释了大部分的正常分娩。对于这样一组SGA儿童，进行出生前和出后骨发育基因的遗传学研究可能更有意义。

    SGA L+W儿童以出生大小、分娩类型、出生后生长形式处于SGA L和SGA L+W+HC儿童中间为特征。这些儿童的妊娠高血压频数也最高，解释了选择剖腹产期间的较短孕龄及其出生时的HC。这个观察可能提示，与SGA L和SGA L+W+HC不同的SGA L+W儿童可能是妊娠高血压的结果。以前的报告曾经证明，妊娠高血压之后最多见低出生体重和身长的同时出现，这证实了我们的观察。然而，我们未看到SGA L+W儿童有较其它两组更大的出生后体重或BMI增长的心血管风险因素倾向。因而，需要进一步跟踪SGA L+W儿童，来鉴别心血管风险因素高风险的可能性。

    SGA L+W+HC儿童出生时身长、体重和HC最小。我们预期出生身长SDS与其它儿童相似或小一些，因为出生身长SDS≤-2 是参加本研究主要的标准。但是，我们却发现，尽管SGA L+W+HC儿童有最高的靶身高，但出生身长显著矮于SGA L和SGA L+W儿童。有趣的是，在所有组中SGA L+W+HC儿童的生长学参数的增长最高，说明SGA L+W+HC儿童有最严重的胎儿生长受限，这些生长限制在出生后消失。最严重胎儿生长受限儿童的出生后生长可以由趋向平均数的回归来解释。可是，如果这种形式的生长是由于趋向平均数的回归，那么我们可以预期SGA L+W+HC儿童所有生长参数的生长。因为体重并未生长，所以我们怀疑回归仅有有限的影响。

    应注意的是，68%的SGA L+W+HC儿童为剖腹产分娩，与76%的SGA L儿童正常分娩出生形成对照。可能SGA L+W+HC儿童在妊娠初期生长延迟，并也影响到了头部的生长。很可能选择性剖腹产分娩的百分数高是由于严重生长延迟，因在同时存在胎盘血流减少时常见这种严重的生长延迟。

    表型的变异由遗传和环境因素相互作用所决定。当前的矮身高SGA儿童的大部分遗传学研究集中在胰岛素样生长因子-1（IGF-I）、IGF-I受体（IGF-IR）和GH受体基因决定出生大小的作用方面。其中特别有意义的结果是IGF-I或IGF-IR基因突变病人也有HC下降和不同程度的智力延迟。但SGA L+W+HC儿童表现出严重的出生前受限，出生后身高和HC显著生长，并不存在IGF-I会IGFIR基因缺失或突变受试者的特征。因此，SGA L+W+HC儿童存在这些基因的重大缺失，却是微小变异体在发挥作用是不可能的。所以，需要对基因-基因和基因-环境相互作用的深入研究，来阐明SGA L+W+HC的病因。

    来自几项研究的证据提示，出生前、后HC生长可能影响SGA儿童的认知功能。例如，出生时和在9个月时HC减少（≤P10）的SGA儿童在年龄7-9岁时经历广泛的语言和非语言IQ等级、语音意识技巧、视觉-运动整合能力、解决问题的能力以及读写能力的损害。其它的研究也证明，身高减小和/或HC和/或身高生长不充分有最高的智力和社会心理功能异常的风险。因此，在临床上低HC SDS的矮身高SGA儿童的鉴别，可有助于确定有学习困难特定风险的儿童。

    在本研究中，我们特别评价了无赶上生长的、在3岁时身高SDS＜–2 的持久性矮身高SGA儿童。作为对不同SGA表型分型的第一步，我们主要针对了矮身高SGA儿童，因为这些儿童由于生长的延迟而接受通常包括GH在内的内分泌治疗。

    结论，我们的研究提示，根据出生身长、体重和HC，持久矮身高的SGA儿童可再分类。使用这些标准的亚类可为探索矮身高SGA儿童出生后自然生长差异机制提供有用的框架。这样的矮身高SGA儿童分类也可用于阐明SGA的遗传和环境基础病因，以及将来成年疾病风险的特征。SGA L儿童似乎出生前生长延迟最少，出生后的身高增长类似于ISS 儿童；SGA L+W大部分儿童受累于妊娠高血压，可能提示了对后来生命中心血管风险预测的影响；SGA L+W+HC儿童出生时HC最低，但出生后的生长却显著的增加。在这一类儿童中，将来的研究可能要集中在特殊的干涉方面，例如对婴儿期早期认知的补救方法，以及早期GH治疗效果的评价。

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