前言

    以生长激素（GH）治疗矮身高的主要目的是使其达到正常成年身高范围，并接近儿童的身高遗传潜力。为达到这一目的，不同GH治疗策略包括有传统的以体重调整剂量，使用生长模型确定个体化剂量，以及根据血清胰岛素样生长因子I（IGF-I）浓度滴定GH剂量。所有这些策略都认识到了基线血清IGF-I浓度、GH治疗中IGF-I水平的增加与生长反应之间关系的潜在作用。但是，临床医生对于GH治疗中检测IGF-I的重要作用尚未取得广泛的一致意见。因此，我们使用世界上最大的药物流行病学生长数据库-辉瑞国际生长研究数据库（Pfizer International Growth Study database，KIGS)，进行了一项回顾性研究，来评价IGF-I检测在GH治疗中的价值。在KIGS数据库中最多的四类病人组中，我们检验了GH治疗一年后下述变量之间的相互关系：（1）GH剂量与IGF-I反应；（2）基线血清IGF-I浓度与生长反应；（3）血清IGF-I反应与生长反应。

方法

    本研究的所有儿童来自KIGS数据库，均为青春期前，并有GH开始治疗后9-15个月测量的生长学和血清IGF-I纵断治疗数据。由管理医生所编码的KIGS四类诊断组：特发性GH缺乏（idiopathic GH deficiency，IGHD)、获得性GH缺乏（acquired GH deficiency，AGHD）、特纳综合症（Turner syndrome）和小于孕龄儿（small for gestational age，SGA），其中的一类诊断组中包括了生长激素缺乏和生长激素充足的儿童。IGHD 和 AGHD组包括了单纯性GH缺乏和多种垂体激素缺乏的儿童。根据Prader et al.的纵断标准确定身高SDS，根据正常儿童的数据确定IGF-I浓度的SDS。数据表示为中位数和10th与90th百分位数。使用多元方差分析估价各因素与IGF-I反应的关系。

结果

    在KIGS数据库中，12146名IGHD、2016名AGHD、690名特纳综合症和1217名SGA出生的病人有基线生长学和血清IGF-I水平数据。我们对符合研究标准的3068名IGHD、368 AGHD、660特纳综合症，以及517名SGA病人数据进行了分析。

    所有年龄组中GH剂量增加与IGF-I反应增长之间的相关关系微弱（图1）。此外，IGHD组(R =–0.26, p<0.001)、AGHD组(R =–0.22, p< 0.001)和SGA组(R =–0.16, p < 0.001)中，治疗前IGF-I数值与第一年身高SDS变化表示的生长反应之间也弱相关，治疗前低浓度的IGF-I与较大的第一年生长反应相关；但在特纳综合症组，发现治疗前的IGF-I水平与生长反应无相关。在所有4组中，IGF-I浓度反应和治疗一年后的生长反应之间的相关程度高于基线IGF-I浓度与第一年生长反应之间的相关（图2）。血清IGF-I增长越多与初始生长明显增加相关。表1为四个组GH治疗一年后高、低血清IGF-I浓度反应病人的临床特征。在IGHD组，与低IGF-I(SDS –1至–2)亚组相比，高IGF-I(SDS +2至 +1)组的出生体重低、父母身高矮、BMI指数较大(p < 0.001)；在AGHD组，高低亚组间治疗前后无显著性差异。在特纳综合症组，高IGF-I反应亚组较低反应亚组的体重较大，并倾向于父母身高矮，生长反应较高。在SGA组，高IGF-I反应亚组的年龄较小、SGA程度较轻，接受了较高的GH剂量。奇怪的是，所有各组治疗前后的临床特征差异相一致，各组内的高、低IGF-I反应亚组之间生长速度差异无显著性，但特纳综合症组除外，高IGF-I亚组的生长的较快(p = 0.002)。

    解释GH治疗第一年结束时IGF-I SDS可变性的回归模型如下：

IGHD:

    IGF-I SDS = –1.26139 + (0.14613×性别) + (–0.00081987×开始GH 治疗年龄) + (–0.08664×父母身高中值SDS) + (–0.17064×出生体重SDS) + (2.92784×第一年剂量[mg/kg/wk]) + (0.31564×开始GH治疗时BMI SDS).

AGHD:

    IGF-I SDS = –3.32279 + (0.40191×性别) + (–0.03915×开始GH治疗时年龄) + (0.40393×父母身高中值SDS) + (–0.42120×出生体重SDS) + (14.76684×第一年剂量 [mg/kg/wk]) + (0.53922×开始GH治疗时 BMI SDS).

特纳综合症:

    IGF-I SDS = –0.17263 + (–0.07154×开始GH治疗时年龄) + (–0.06450×父母身高中值SDS) + (0.08638×出生体重SDS) + (3.72522×第一年剂量[mg/kg/wk]) + (0.57582×开始治疗时BMI SDS).

SGA:

    IGF-I SDS = 0.69222 + (–0.27270×性别) + (–0.10540×开始GH治疗时年龄) + (–0.18826×父母身高中值 SDS) + (0.07198×出生体重 SDS) + (2.46951×第一年生长激素剂量[mg/kg/wk]) + (0.09914×开始GH治疗时 BMI SDS).

    最重要的影响变量有，所有各组中较高GH剂量、IGHD组和AGHD组的较大体重和更严重的SGA、特纳综合症组和SGA组的较小年龄（注意，调整的R²值是非常低的：IGHD: 0.0809; AGHD: 0.1279; 特纳综合症: 0.1299 and SGA: 0.1069）。

讨论

    本累积数据分析反映了20多年的治疗处理实际情况。KIGS组中的大部分儿童未测量治疗前IGF-I水平，在开始治疗后约1年有10%多一点的儿童测量了IGF-I值。因此，虽然现在使用IGF-I监测GH治疗比过去更多，但KIGS医生仍然未在GH治疗中常规监测IGF-I水平。有趣的是，在SGA组应用IGF-I监测频数达到两倍。在本文分析的四组中，SGA是最近批准的GH治疗适应症，并附有应用IGF-I监测的特别建议。

    在GH治疗的第一年，GH剂量与IGF-I反应之间的关系微弱，IGHD组的GH剂量似乎对IGF-I SDS完全没有影响。其它的研究曾经发现，GH剂量与IGF-I反应之间存在较密切的相关，Bannick et al发现二者之间高度相关。已知GH刺激肝脏IGF-I生成，是循环系IGF-I水平的主要决定因素，但奇怪的是，在KIGS数据库中未发现GH剂量与循环IGF-I水平之间的密切关系。其中存在许多的可能原因，首先，最重要的因素是缺乏IGF-I测定标准。在1990年，WHO提出了重组人IGF-I的国际标准试剂，称为WHO IRR 87/519，但是纯度相对较低，大约高估了IGF-I实际值的两倍。因为KIGS是累积的数据库，所以积累的IGF-I数据来自不同的测定方法，包括WHO IRR 87/519标准试剂和最新的更准确的标准试剂测定方法。仅这种局限性就将引起IGF-I实际数值的100%的可变性。第二个因素是不顺从，这个问题比在文献中所看到更为普遍。新西兰曾进行了为期4个月的全国性儿童GH顺从性调查，每月电话监测并计数返回的空瓶。尚未发表的结果说明，14-35%的GH剂量未被应用，在GH缺乏儿童中的不顺从多于非GH缺乏儿童。仅有的一项研究使用了父母问卷评价GH顺从性，发现50%的接受GH治疗的儿童不顺从。影响GH剂量与IGF-I之间关系的第三个因素是对GH刺激IGF-I反应的巨大个体可变性。在正常儿童IGF-I生成试验中，有几种普遍的临床特性影响IGF-I的反应，较高和较胖儿童对GH刺激的IGF-I反应比正常身高儿童分别高30%和80%，而瘦小儿童基线和刺激的IGF-I水平低于体重在正常范围内的儿童。此外，不同生长疾病组间GH的敏感性也不同。Ranke等曾证明，在一定GH剂量下，GHD儿童的IGF-I SDS增长反应大于SGA出生儿童。我们也曾证明，在IGF-I生成试验中，SGA儿童IGF-I反应小于矮或正常身高的健康儿童。总之，这些结果说明，SGA儿童GH敏感性下降。

    通过比较GH治疗中高、低IGF-I反应亚组的特征，也评估了除GH剂量外的其它与IGF-I反应有关的因素。令人奇怪的是，四组中影响IGF-I反应的因素很少一致（表1）。四组的GH缺乏的严重性不影响IGF-I的反应，特别是在AGHD组，高、低IGF-I反应亚组之间的临床特征无显著性差异。在特纳综合症组和IGHD组中，低反应亚组体重较大的和父母身高较矮的儿童有显著较高的IGF-I反应。体重较大儿童有较高的IGF-I反应的结果与以前IGF-I生成试验研究一致，肥胖儿童IGF-I的反应高于正常体重儿童。IGHD组和特纳综合症组的父母身高较矮与IGF-I反应较高相关，提出了某些儿童遗传性IGF-I敏感性下降的可能性。由遗传决定的IGF-I敏感性的可变性增加了不同疾病组IGF-I与生长反应之间的可变性。如所预期，我们在两GH缺乏组（IGHD和AGHD组）生长激素治疗第一年，发现了低基线IGF-I水平与较大生长反应之间的关系，而在非GH缺乏的两组并无这种关系。以前曾证明，GH缺乏更严重的KIGS儿童GH治疗第一年有更大的生长反应。但是，我们发现两组GH缺乏儿童IGF-I的增加与GH治疗第一年的生长反应无关系。这个结果可能部分证明，GH非常缺乏的儿童的加速生长无需达到正常范围的IGF-I。另一方面，正如特纳综合症和SGA组儿童治疗第一年中IGF-I增加与更稳健生长显著相关所说明的那样，非GH缺乏儿童要达到更快速的生长则需要较高的IGF-I水平（图2）。

    对于在GH治疗中未常规监测IGF-I的大部分临床医生来说，GH剂量与IGF-I之间、以及IGF-I反应与生长反应之间微弱的相关关系似乎加强了IGF-I监测无价值的观点。但是，这是因为类似IGF-I测定可变性等的技术原因损害了预期的相关，这是可以补救的。而且，GH治疗中IGF-I检测是监测顺从性，保证IGF-I水平不长期超过正常范围的有价值的工具。虽然生长反应是GH效果的基本指标，然而血清IGF-I可能是估价儿童期GH功效的有价值的辅助手段。例如，青春期GH和血清IGF-I显著升高，生长迅速加速而出现青春期生长突增，在生长快速变化期间的青春期生长质量难以评价。大部分临床医生未增加青春期GH治疗的剂量，因而GHD儿童的青春期生长突增就可能比正常儿童少许多，要达到正常血清IGF-I水平和正常的或增强的生长突增就要较高的GH剂量。因此，监测IGF-I可能有助于临床医生滴定青春期GH剂量，以达到理想的生长。

结论

    GH治疗中的IGF-I测定是监测顺从性和保证IGF-I水平不长期超过正常范围的有用工具。IGF-I浓度监测有助于临床医生适当滴定青春期所需求的GH剂量，使血清IGF-I水平达到正常范围，达到正常或增强的生长，或是减少使IGF-I达到了年龄、性别和青春期发育阶段正常范围之上的GH剂量。

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