背景

    矮身高儿童的GH缺乏（GHD）是无争议的重组人GH（rhGH）治疗的适应症。治疗的主要目的是增加病人的身高速度（HV），改善最终身高（FH）。GH活性最重要的外周媒介是胰岛素样生长因子-I（IGF-I）。胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）是与血浆中IGF-I结合的主要携带蛋白，因而决定了IGF-I的生物可利用率。除此以外，正常的甲状腺激素分泌或适当的L-甲状腺素（L-T4）也是内源性GH和rhGH替代对生长速度产生最佳效果所必须。

许多研究报告了GH分泌与甲状腺功能之间的相互关系，以及rhGH处理对甲状腺激素水平的影响。30年前发表的Cacciari et al.的数据说明，垂体机能减退病人在rhGH治疗中引起的甲状腺功能的变化轻微，在追踪中异常甲状腺素（T4）和三碘甲状腺素（T3）的Z值恢复到正常限度之内。后来，Gács和Bános报告，特发性GHD儿童的rhGH治疗降低了T4的分泌，影响外周甲状腺激素代谢，导致T3的增加。在1994年，Jørgensen et al.报告，对GH缺乏成年人的rhGH处理以剂量依赖的方式刺激T4向T3的转换，影响促甲状腺分泌的生理节律。此外，某些rhGH处理前的病人尽管T4替代并在治疗中正常，但血清T3水平异常。因为rhGH处理可能引起血清T4下降，所以某些垂体机能减退病人的GHD可能掩盖了继发性甲状腺机能减退。最近，Agha et al.证实垂体功能减退成年人的rhGH处理确实导致了甲状腺机能减退症的暴露。Losa et al.也观察到了同样的现象，在GHD成年人rhGH处理与治疗头6个月的自由T4（FT4）下降有关。

    关于rhGH治疗对儿童甲状腺激素水平影响的第一篇报告，也证实了治疗中甲状腺T4向T3转换的增加。与在成年人所报告的相反，早在1994年Laurberg et al.报告，在rhGH治疗前完全排除了甲状腺障碍的GHD儿童，在rhGH治疗中未出现甲状腺机能减退。

    本研究评价GHD儿童第一年治疗中rhGH替代处理对TSH、FT4血清浓度的影响，并估价了对他们进行甲状腺激素补充的可能指证。

病人与方法

    回顾性分析包括75名（59男，16女）适合于rhGH治疗的GHD病人。在治疗开始时，病人身高低于波兰参考标准的3rd百分位数，生长速度缓慢（低于-1.0 SD/yr），骨龄延迟于G-P图谱标准。大部分儿童甲状腺功能正常（67例），在其余8名病人，因高促甲状腺素血症和相对较低的T4血清浓度（正常，但处于正常参考范围下限）但证实甲状腺机能正常，进行了L-T4补充处理。对所有儿童使用清晨一次抽取的血样，测定了IGF-I和IGFBP-3分泌。大部分儿童IGF-I下降或接近正常范围的下限。应当提到的是，虽然IGF-I是GH作用的主要外周媒介因子，但IGF-I分泌正常的儿童可能被诊断为符合于rhGH治疗的GH缺乏。对所有的病人，在夜间入睡后3小时内评价了夜间GH分泌（在第60~第180分钟每30分钟取一次血样）和2次GH刺激试验（口服可乐宁0.15 mg/m² 和高血糖素30μg/kg,不超过1 mg, 肌肉注射)。夜间评价和两次刺激试验中GH峰<10ng/ml诊断为GHD，刺激试验正常但夜间GH分泌评价下降诊断为神经分泌功能障碍（NSD，必须经过延长到6小时的夜间GH分泌评价所证实）。在IGF-I分泌下降而GH峰正常（夜间GH分泌评价和刺激试验中）的儿童，在排除了其它IGF-I缺乏而与GH分泌和作用无关的病因（例如吸收不良综合症、肝脏疾病、营养不良或其它严重慢性疾病）后进行IGF-I生成试验。非常有趣的是，在每名病人都观察到对rhGH处理的良好反应—IGF-I分泌至少增加2倍，导致血浆水平的正常化。因此可排除GH不敏感性，但说明了这些儿童内源性GH的生物活性下降。实验结果支持了存在符合rhGH治疗的适应症。研究组不包括其它激素缺乏或严重和/或长期影响生长的疾病，以及获得性GHD的儿童。所有女孩有正常的女性核型。

    在rhGH时，病人年龄为12.2±2.4岁，以0.21±0.02 mg (0.63 ± 0.05 IU)/kg/wk的rhGH剂量至少治疗1年。每名病人测定三次TSH和FT4浓度：第一次rhGH注射前，开始治疗3-6个月和1年后，所有血样均在清晨采集。此外，同时测定IGFBP-3和IGF-I，以标准差分值SDS，以及IGF-I/IGFBP-3摩尔浓度比例表示。

    以免疫化学发光方法(ECLIA)测量TSH和FT4。对于TSH，分析的灵敏度为0.005 uIU/ml，范围达到100 μIU/ml，测定内变异系数（CV）1.5-8.6%，准确度1.1-3.0%。分析FT4的范围0.023-7.77 ng/dl，测定间CV为1.4-2.9%，准确性2.7-6.6%。

    GH的测定采用hGH Immulite，DPC测定方法，以WHO IRP 80 /505标准品校准，校准的范围达到40 ng/ml，灵敏度0.01 ng/ml，测定内CV为5.3-6.5%，测定间CV为5.5-6.2%。

IGF-I和IGFBP-3浓度也使用Immulite, DPC方法测定。对于IGF-I，应用WHO NIBSC 1^st IRR 87/518标准品，分析灵敏度20 ng/ml，校准范围达到1600 ng/ml，测定内CV为3.1-4.3%，测定间CV为5.8-8.4%。为不同年龄和性别的比较，根据DPC参考数据IGF-I和IGFBP-3浓度以SDS表示。IGFBP-3测定以WHO NIBSC Reagent 93/560标准品校准，分析的灵敏度0.02 μg/ml，校准范围达到426 μg/ml，测定内CV为3.5-5.6% ，测定间CV为7.5-9.9%。为了计算IGF-I/IGFBP-3摩尔浓度比例，使用下列分子量：IGF-I为7.5 kDa ，IHGBP-3为42.0 kDa 。也根据DPC参考数据，将IGF-I以SDS表示。

    统计学分析包括各时间点上rhGH治疗前后甲状腺功能（FT4和TSH浓度）、IGF-I浓度及其生物可利用率（IGF-I/IGFBP-3 摩尔比例）的比较。因数据分布非正态，对相关样本使用非参数Wilcoxon检验。相同时间点上亚组病人之间的差异使用独立样本非参数Kruskall-Wallis检验，统计学显著性水平取p < 0.05。

结果

     在rhGH替代前，GHD、NSD和非活性GH组（inactGH）病人的生长学指标、TSH和FT4，或IGF-I浓度及其生物可利用性无显著性差异。而且，特定时间点上（rhGH治疗3-6个月和1年后）的组间差异仍然无统计学显著性，但1年rhGH治疗后inactGH 组TSH显著低于GHD组和NSD组除外（表1）。相当有趣的是，FT4和TSH浓度的变化与以前甲状腺功能正常（67例）以及在开始rhGH治疗以L-T4替代的儿童（8例）相似。表2为上述儿童的详细比较数据。在8例rhGH治疗开始前L-T4替代的儿童中，有2例FT4下降低于正常范围的下限，必须增加L-T4的剂量以恢复正常的甲状腺功能。在rhGH处理的头3-6个月中，观察到所有研究组受试者FT4血清浓度显著下降，同时TSH非显著性的增加，见表1，图1和图2。

    同时，仅在rhGH治疗3-6个月后看到IGF-I SDS相对于治疗前显著增加，但在治疗1年后与治疗3-6个月的数值比较时IGF-I SDS也显著增加。除inactGH组3-6个月与1年后数值之间差异无显著性外，所有亚组间特定时间点的IGF-I SDS均存在显著性差异。与治疗前比较，rhGH治疗3-6个月的GF-I/IGFBP-3摩尔比例也显著增加，但在1年后的增加很少（无显著性），详见图3、图4.

    非常有趣的是，各特定组间所有时间点的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩尔比例无显著性差异（表1）。

    根据我们的观察，在有不同GH分泌形式及活性的病人，rhGH治疗导致IGF-I分泌及其生物可利用率的增加类似。在rhGH治疗开始阶段，所有亚组病人的FT4浓度短暂下降，大部分受试者的TSH分泌增加。FT4浓度自然正常化，达到接近rhGH处理前的数值水平，同时大部分受试者IGF-I分泌出现进一步的增长。在67名以前未以L-T4治疗的儿童中，有17名儿童（25.4%）的FT4下降而低于正常范围的下限（8例），或TSH增长到正常范围上限之下（8例），或上述两种现象同时出现（1例）。这些病人在甲状腺机能减退诊断之后就进行了L-T4治疗，开始的每天剂量为25ug，在TSH和FT4水平的控制下进行个体化调整。其余的50名病人在rhGH治疗1年结束时，TSH和FT4浓度恢复到了治疗前数值。因此，在rhGH治疗1年后所有病人的TSH和FT4浓度都正常。但是不要忘记，在rhGH治疗开始时所有儿童的甲状腺机能正常。

    在rhGH处理3-6个月后以激素评价诊断为HypoT（至少是亚临床形式）的病人，TSH水平显著升高，而FT4浓度显著低于rhGH处理期间甲状腺功能保持正常的儿童，在此时，二者之间的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩尔比例无显著性差异。此外，在rhGH处理1年后，所有时间点上甲状腺功能正常组儿童与L-T4替代组儿童的IGF-I分泌或IGF-I/IGFBP-3摩尔比例无显著性差异。但是，应当强调的是，在后来的时间点上这些儿童的TSH和FT4水平是正常的。不过还是观察到了一定的组间差异。但令人奇怪的是，在研究期间甲状腺功能正常的儿童IGF-I SDS低于rhGH替代3-6个月后出现甲状腺机能减退的儿童（无显著性）。另外一个重要的发现是，1年治疗后两组的IGF-I SDS在3-6个月数值的基础上进一步增长。尽管如此，rhGH治疗开始阶段相对短期甲状腺机能减退儿童，rhGH治疗1年后的HV改善（以治疗中与治疗前HV的差值和比例表示的）显著较低。应特别指出的是，在诊断出甲状腺机能减退时就尽可能快的以L-T4进行了处理。 详细数据见表3和图5、图6、图7。

讨论

    一些研究报告了对GH缺乏受试者以rhGH处理后T4和自由FT4浓度下降的现象，并也相当清晰地证明了在追踪中甲状腺功能恢复到基线水平。我们的研究结果证实了以前关于这些现象的观察。

    此外，曾经有人提出rhGH治疗可能发现以前未发现的甲状腺功能不足，而不是引起的甲状腺机能减退。关于rhGH替代中出现的中枢性甲状腺机能减退数据相当缺乏和不一致的。在2007年，Agha et al.报告，在很大比例的垂体功能减退成年人，GHD掩盖了中枢性甲状腺机能减退。与此相反，Lose et al.在2008年报告rhGH替代治疗的GH缺乏成年人，只发现较低的甲状腺功能减退发生率。Laurberg et al.和Giavoli et al.对开始rhGH治疗的GH缺乏儿童的研究也得出了类似的结果。在我们的研究中，15%的以前甲状腺功能正常的儿童FT4水平下降，而TSH未适当增长（但应当强调指出，rhGH治疗前明显中枢性甲状腺机能减退是多种垂体激素缺乏中的一部分，并不包括在本研究之中）。因此，我们的研究证实了某些以前诊断为单纯性GHD的儿童在rhGH处理后“暴露”出中枢性甲状腺机能减退的现象。在rhGH治疗开始阶段，TSH分泌变化不如FT4浓度变化大。大部分研究者曾报告，TSH分泌无显著性变化或是rhGH处理后TSH水平下降。后一种现象已经由rhGH治疗病人的促生长激素抑制素（也是一种自然的TSH抑制素）的增加所解释。在我们的研究中，平均TSH血清浓度轻微增加，然后恢复到治疗前水平。在不同研究中得到的不同结果可能与方案不同和分析的时间点不同有关。

    甲状腺激素水平变化所引用最多的机制是GH调解的外周T4向T3的的脱碘作用。此外，J&oslash;rgensen et al.曾提出IGF-I具有刺激这种过程作用的可能性。对于GH、IGF-I和甲状腺素之间的相互关系已有许多研究，25年前，Chernausek et al.在1983年证明甲状腺机能减退病人的血浆生长调节素C（即IGF-I）浓度降低，但这种疾病的发病机理仍然不清楚。据认为是GH分泌的减少或甲状腺机能减退对生长调节素的影响。在1990s初期，N&auml;nt&ouml;-Salonen et al.报告，甲状腺激素作用于胰岛素样生长因子系统的机制并非GH所媒介，Inukai et al.在自身免疫性甲状腺疾病的病人也得出类似的结果。在2003年，Iglesias et al.报告甲状腺机能减退与IGF-I和IGFBP-3显著下降有关。后来，Purandare et al.证实甲状腺机能减退的婴儿，总的和自由IGF-I水平低于健康婴儿，在L-T4治疗后显著增加，而在获得性甲状腺机能减退的年龄较大的儿童并不显著低于年龄、性别相匹配的对照组。然而，在L-T4治疗中总IGF-I增加而自由的IGF-I未增长。Bona et al.也同样证实，在L-T4替代中原发性和中枢性甲状腺机能减退病人IGF-I和酸性不稳定亚单位的分泌增多，而IGFBP-3的增多仅发生在原发性甲状腺机能减退病人。在2008年，Akin et al.报告亚临床甲状腺机能减退病人的GH-IGF-I轴受累，L-T4替代治疗可预防GH-IGF-I轴的异常。而且，Soliman et al.同时证明，在被忽视的先天性甲状腺机能减退儿童，甚至在长期甲状腺机能减退后L-T4治疗也改善了生长速度，导致GH-IGF-I轴的部分恢复。在我们的研究中，发现甲状腺功能正常病人与短暂甲状腺机能减退病人之间生长速度的改善不同。事实上，在我们的研究中未完全证实甲状腺功能对IGF-I分泌的影响，因为甲状腺功能正常儿童与rhGH处理过程中出现甲状腺机能减退儿童之间的IGF-I增长无显著性差异。但在相同rhGH剂下，1年后的IGF-I水平较治疗3-6个月后进一步增加。甲状腺功能的改善（即FT4和TSH恢复到治疗前水平）或是适当的L-T4替代可能解释了这种现象。

    因为在大部分以前甲状腺功能正常的病人出现有临床意义的甲状腺机能减退并自然恢复到治疗前水平的证据尚少，所以并未提出甲状腺功能正常的病人开始rhGH治疗时必须补充L-T4建议。

    我们的结果说明，为了最有效的rhGH治疗，保持病人甲状腺功能正常状态的重要作用，甚至短期暂时的甲状腺机能减退也是降低rhGH治疗第一年HV增加的原因。因此，应当考虑到出现甲状腺机能减退的发病率，因为在开始rhGH治疗时甲状腺机能减退可能损害对治疗的反应。对于FT4正常但水平相对较低的儿童和/或TSH正常但水平相对较高的儿童应当考虑及早估价开始rhGH治疗后的TSH和FT4浓度或从rhGH治疗开始以L-T4替代处理。有必要进一步的研究，来充分评价甲状腺功能（甲状腺激素替代）对rhGH治疗GH分泌疾病儿童有效性的影响。如果可能，建立预测rhGH处理中甲状腺机能减退的治疗前TSH和/或FT4阈值水平也是重要的。

结论

    在对GHD儿童进行rhGH治疗时，应当考虑到开始阶段HypoT的发生率，以及甚至短暂甲状腺激素不足对生长速度的不利影响。

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