GnRHa,促性腺激素释放激素类似物
前言
使用GnRH类似物(GnRHas)治疗中枢性性早熟（CPP）已经近30年了。GnRHas也被用来增加青春期过早、GH缺乏（GHD）或青春期正常的特发性矮身高（ISS）儿童的最终身高（FH）。GnRHa治疗是否改善FH尚无最终的答案，而GnRHa治疗对体重指数（BMI）、骨矿物质密度（BMD）、身体组成和生殖功能的长期结果也仍然在监督之中。
在本单中心研究中，包括有最初诊断为特发性CPP、单纯性GHD和ISS的92名16-32.3岁年轻女子，在青春期后期和成年期初期评价了受试者FH、BMI、BMD、身体组成和卵巢功能。三组中都包括了接受或未接受GnRHa治疗的病人。
受试者和方法
受试者
研究包括了1986年至2005年我们内分泌诊所跟踪的特发性CPP（ICPP）、特发性GHD或ISS女孩，接受或未接受GnRHa治疗，后者为拒绝我们提出的治疗建议的受试者。在这些女孩（n=208）达到青春期后期和成年期初期时，我们通知并邀请他们参加本研究，到诊所来再次进行评价。在208名受到邀请的受试者中，总计有92名同意参加：62名以GnRHa治疗（代表被邀请者的73.8%）和30名未治疗者（代表了被邀请者的24%）。未治疗病人的各种参数，包括生活年龄（CA）、骨龄（BA）、生活年龄和骨龄的身高SDS、预测的成年身高（PAH）、BMI SDS、青春期分期、LH和FSH基础值与峰值、LH/FSH比值和卵巢体积均与未治疗全组无差异。该研究得到了索菲亚儿童医院科学与伦理委员会的批准，研究前均得到了参加者的知情同意书。
病人分为三组：
组A：47名ICPP女孩，其中33名接受GnRHa 治疗（亚组A1），14名未治疗（亚组A2）。每25-30天肌肉注射储库型GnRHa（曲普瑞林），治疗时间中位数为2.75年（1-5.16年），剂量范围在2.86~6.98 µg/kg•d，引起全部治疗期间的下丘脑-垂体性腺轴抑制，反应为GnRH试验中的促性腺激素的数值。
组B：24名单纯性GHD女孩，其中15名接受GH和GnRHa 治疗（亚组B1），9名仅接受GH治疗（亚组B2）。每25-30天肌肉注射GnRHa，持续时间中位数2.33年（范围0.83-2.83年），剂量范围3.06~5.365.36 µg/kg•d。
组C：21名ISS女孩，其中7名未治疗（亚组C1），7名接受GH和GnRHa治疗（亚组C2），7名仅接受GnRHa治疗（亚组C3）。每25-30天肌肉注射GnRHa，持续时间中位数3.17年（组C2）和2.67年（组C3），剂量范围分别为3.57~ 6.52 和3.6~5.77 µg/kg•d。
GH的处理为每天晚间睡觉时皮下注射，剂量0.5 IU/kg/周。
方法
初始评价与跟踪：作为门诊病人，在跟踪期间每6个月测量一次，精确测定身高、体重、青春期分期和骨龄。使用身高和体重计算BMI：体重（kg）/身高（m2）。使用Tanner标准评价青春期分期。使用左手腕X线片评价骨龄，至少每年一次，由有读片经验者使用G-P图谱标准盲读、评价。使用公式：（母身高+父身高）- 13/2 计算靶身高。使用B-P法预测PAH，对于组A病人，使用一般和加速儿童的成年身高百分数表。
组A所有女孩符合ICPP的临床和激素标准（8岁前乳房开始发育，对GnRH试验LH反应>7 mIU/ml）。在第一次评价时所有受试者都进行脑部磁共振成像和GnRH试验，在静脉注射100ug GnRH前和之后的30、60分钟测定LH和FSH。所有以GnRHa治疗的女孩在治疗期间不同间隔以及停止治疗后6-12个月也进行GnRH试验。在47名女孩中，有27名在初始评价时进行了骨盆超声检查。
在初次评价时所有矮身高女孩进行GH刺激试验（高血糖素、氯压定，或L-多巴胺）。如果两次试验中最大GH值<10ng/ml，则诊断为GHD。排除多种垂体激素缺乏、下丘脑-垂体区域器质性异常以及其它矮身高病因（慢性疾病、乳糜泻、畸形综合症等）。如果身高SDS<-2, 并在GH试验中GH峰值>10ng/ml）诊断为ISS。
最终评价：
在所有92名受试者中位数年龄17.98岁（16-32.3岁）时进行最后的评价。所有受试者达到了最终身高，并停止任何治疗(GnRHa或GH)至少1年。
获取病史。由临床医生专家访谈，记录月经特征（MCs，继发性闭经、月经稀发、规律性、痛经）、妊娠史及其结果。记录身高、体重、腰髋围、和高雄性激素血症（痤疮、多毛症）。使用Ferriman和Gallwey方法评价多毛症。根据Fredriks et al.评价腰围与髋围比例(WHR)。
在月经周期3-6天时采集夜间禁食后的血样，测定葡萄糖、胰岛素、自由T4、TSH、促乳素、LH、FSH、雌二醇、17-羟基孕酮、SHBG、睾酮和脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)。在月经周期第21天再次采集血样，测定孕酮。使用自动化学发光法ACS:180测定胰岛素、TSH、促乳素、LH、FSH和睾酮。使用双抗体RIA方法测定SHBG和17-羟孕酮，雌二醇和孕酮由使用化学发光微粒子免疫分析-CMIA方法测定。使用Immuliye 2000分析仪测定DHEAS.
假设正常少年受试者的胰岛素抵抗为1，以禁食胰岛素浓度x禁食葡萄糖浓度/22.5来计算体内稳态模型估价（Homeostasis model assessment，HOMA)指数。诊断胰岛素抵抗的HOMA的界值为3.1。
在月经周期的前半期中，进行经腹骨盆超声检查，详细评价子宫和卵巢大小与结构。使用Salardi et al.报告的正常数据评价卵巢结构和体积，根据2003年鹿特丹共识会议指南确定多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome， PCOS)。
使用双能X线吸收法在腰椎(L1-L4)和股骨上端（两部分：全髋和股骨颈）测量BMD。我们实验室的在体精度（重复性）为腰椎1%和全髋1.1%。BMD以g/cm2和年龄、性别的Z分值表示。
应用DXA扫描测量身体组成，测量所有受试者的总体重、体脂百分数、脂肪量（FM）和去脂体重（FFM）。由同一名受试者分析所有DXA扫描，身体组成数据均以g表示FM、瘦体重（LM）和骨矿物质含量。DXA的FFM计算为LM+骨矿物质量。分别计算身体不同部位的数据（左臂、右臂、躯干、骨盆、左腿和右腿），并计算各部位之和（头除外）。由重复测定随机选择的11名平均BMI 31.1 kg/m2的女性受试者确定精确度。在体测定的变异系数：体脂百分数为1.53%，FM为1.86%，FFM为0.87%。
统计分析
使用希腊人纵断标准数据计算身高、体重和BMI SDS，以中位数和范围表示。由于每层的例数较少，所以我们未假设数据的分布为正态，使用非参数检验进行比较，例如Kruskal Wallis ANOVA和Mann Whitney U 检验。在Kruskal-Wallis ANOVA检验出现统计学差异的每种情况下，使用Bonferroni修正，进行多重比较。使用Fisher精确检验计算百分数之间的差异。对于不同组间显著性参数，使用Logistic回归分析PCOS发生率差异和BMD。使用STATA 9.0/SE统计软件包进行统计分析计算，双尾P 0.05为显著性水平。
结果
初始评价和追踪
组A：GnRHa治疗（A1）和未治疗组（A2）临床和激素数据见表1。两组间仅在阴毛发育等级、基础LH、基础LH/FSH存在显著性差异。
组B：两亚组（B1和B2）的BA(11与10.5岁)、年龄身高SDS(–2.4与–2.76)、骨龄身高SDS(–1.9与–1.25)、预测成年身高PAH(152.5与154 cm)、BMI SDS(0.02与0.115)、青春期发育分期、刺激试验GH峰值(7.7与6.3 ng/ml)中位数无显著性差异。亚组B1的GH治疗时间较长(4.6与2.5岁, P < 0.01)。
组C：三个亚组（C1、C2、C3）的年龄(11、10.8与11.2岁)、骨龄(9.2、10与10.7 岁)、年龄身高SDS(–1.89、–2.57与–1.72)、BMI SDS(–0.85、–0.02 与–0.5)、青春期发育分期和刺激试验中GH峰值(15.1、14.6与20.6 ng/ml)中位数无显著性差异。接受GnRHa和GH联合治疗病人的PAH较低(148.4 cm)，未治疗组(154.9 cm) (P < 0.03)。
长期结果
组A的分析
表2为这些病人的最后评价数据，生长学结果见图1。治疗组受试者初潮年龄较大(P = 0.0001)。两组的FH相似，使用G-P骨龄发育一般和提前的成年身高百分数表计算的△FH-PAH无差异。当GnRHa治疗组和未治疗组使用G-P骨龄发育一般表时(PAHav)，△FH-PAH分别为6.96和3.34 cm；而当使用G-P骨龄发育提前表时(PAHacc) ，△FH-PAH分别为1.7和–1.2 cm。未治疗组的△FH-PAHav 和△FH-PAHacc相似，但在GnRHa治疗组，△FH-PAHav显著大于△FH-PAHacc(P = 0.01)，全组病人的△FH-PAHav也显著大于△FH-PAHacc(P = 0.006)。与GnRHa治疗组相比，未治疗组的最大卵巢体积较大(P = 0.02)，LH/FSH比值较高(P = 0.04)， 评价体毛的Ferriman-Gallwey 分值也较高(P = 0.02)。GnRHa治疗组的PCOS发生率(17.2%)低于未治疗组(30.8%)，但是差异无统计学显著性(P = 0.323)。
组B：
与GnRHa和 GH联合治疗病人相比，以GH治疗的病人有较大的BMI(P = 0.01)和BMI SDS (P = 0.01)。在两组间其它参数无差异，生长学数据描述于图2。
C组：
对以GnRHa治疗的和未治疗的ISS病人再次评价时的年龄中位数分别为17岁和23.3岁(P = 0.03)，以GnRHa和GH治疗和未治疗ISS女孩的初潮年龄中位数分别为15.08岁和13.83岁(P = 0.01)。三组间所有其它参数无差异，生长学结果描述于图3.
所有亚组病人之间的葡萄糖和HOMA值和激素水平无显著性差异。
全组的分析：GnRHa治疗与未治疗病人的比较
两组病人最后评价的数据见表3。
两组病人的BMI、BMD和身体组成相似，月经特征持续时间、出血天数、痛经、避孕药的使用、正常妊娠和流产数无差异。未治疗组初潮中位数年龄(11.8岁)较GnRHa治疗组(13岁)低(P = 0.009)。
GnRHa治疗组与未治疗组之间，临床高雄性激素血症的征兆（痤疮、多毛）、血清睾酮、△4-雄烯二酮、DHEAS值和卵巢超声检查结果（最大卵巢体积和卵泡>12的病人百分数）无差异。但是，未治疗组的卵巢体积大于10ml病人百分数、基础LH以及LH/FSH比值高于GnRHa治疗组(分别为P = 0.03, P = 0.01和 P = 0.0008)。根据国家卫生研究所的标准（高雄性激素血症的临床与生化表现和长期无卵性月经），32.1%的未治疗组病人和11.1%的GnRHa治疗组病人有PCOS(P = 0.019)，在以诊断时BMI SDS、评价时年龄、初潮以来的时间调整PCOS发生率后，前两个因素有较高的数值(分别为P = 0.035和P = 0.04)，但第三个因素无显著性(P = 0.078)。
讨论
在本文中，我们研究了三组（性早熟、单纯GHD、ISS）代表临床主体病人以储库型GnRHa治疗的有效性和长期安全性。在这些治疗中，使用GnRHa治疗的目的为改善FH。以某些特征相匹配的拒绝GnRHa治疗病人为未治疗对照组。
尽管已有了许多研究，但GnRHa治疗是否改善FH的问题仍然没有明确的答案。在性早熟（8岁左右青春期开始）、青春期GHD或ISS的病人，GnRHa治疗改善FH的可能性尚未最终确定。我们的结果说明，因为治疗组和未治疗组的FH相似，所以对所研究的实体使用GnRHa治疗，FH无实质上的改善。文献报告的各种结果可能与使用不同的结束点、缺乏适当的对照组、个体反应的变异性有关。对于ICPP病人，我们研究中GnRHa治疗女孩的FH与未治疗女孩无差异，而预测成年身高相似。在Pasquino et al.最近的研究中，分析了87名GnRHa治疗的（年龄6.5岁）和32名未治疗的（6.8岁）ICPP女孩，治疗组和未治疗组的FH分别为159.8cm和154.4 cm(P < 0.01)。这些女孩的年龄小于我们研究的受试者，给以了更长时间的曲普瑞林，可能解释了对FH的有效结果。因此在治疗8岁左右青春期开始的女孩，FH的改善即使存在，也很小。
评价GnRHa治疗有效性的一个关键问题是所使用的结束点。为了说明这个问题，常常使用PAH与FH之间的差异作为有效性标准。正如我们研究中对ICPP分析使用△FH-PAH作为有效性结束点，根据GP骨龄计算PAH的结果是不同的，当使用发育一般预测表时，低估了PAH(151.5与158.5 cm)，说明了身高增长7cm；而当使用发育提前预测表时，PAH为158.2cm，与达到的FH(158.5 cm)相似。因此在估价为改善ICPP病人生长而干涉治疗时，使用△FH-PAH作为有效性标准必须要考虑到这一点。
在ICPP或青春期过早的病人，对GnRHa治疗过程中和治疗后的BMI模式存在争论。某些作者报告了GnRHa治疗中和治疗后BMI显著增加，而另外也有报告无影响，而在一项研究中观察到了BMI的下降。在我们的研究中，在达到成年时，GnRHa治疗的ICPP和ISS病人的BMI中位数和BMI SDS中位数与未治疗组无差异。在GH缺乏病人组，虽然开始治疗时BMI中位数和BMI SDS中位数无差异，但在成年期，仅以GH治疗的病人比GnRHa+GH联合治疗的病人更肥胖。我们将这种差异归因于联合治疗病人以GH治疗的时间更长。
虽然在GnRHa治疗过程中BMD的下降与卵巢活动的抑制有关，但最近研究证明停止治疗后BMD得以恢复。在我们的研究中，最终评价时(停止GnRHa治疗后1.6–17.8年) ，GnRHa治疗和未治疗病人之间以身高调整的BMD无差异，而且，以DXA测定的成年期的脂肪量也无差异，提示了GnRHa治疗未引起脂肪组织的累积增长。发表的文献数据表明，以GnRHa治疗的性早熟病人，在治疗中或接近停止治疗时脂肪组织增加。Heger et al.报告，50名曾经接受GnRHa治疗性早熟的成年妇女的FM百分数（37%）高于我们的所有亚组受试者，然而他们的研究中没有未治疗的对照组。
在所有研究组中，在平均GnRHa治疗后1年出现初潮。GnRHa治疗病人初潮年龄大于未治疗组，这是预期的结果。在每一类病人亚组之间，月经周期特征、避孕药物的使用、痤疮出现无差异，与以前报告的停止GnRHa治疗后卵巢功能正常相一致。
在我们的研究中，在成年期初期，未治疗ICPP病人的卵巢体积大于GnRHa治疗病人，这一结果与其它研究者的观察不同。此外，未治疗的ICPP病人有更高的体毛Ferriman-Gallwey得分、LH以及LH/FSH比值。
关于CPP病人PCOS发生率的文献数据有相当大的不同。Boepple观察到约半数GnRHa治疗病人有PCOS，而Bridges et al.报告GnRHa治疗期间有24%的PCOS发生率，相匹配的对照组仅为2%。Baek-Jensen et al.在GnRHa治疗中和之后未观察到PCOS。Heger et al.发现，与正常人群相比，GnRHa治疗病人的POCS发生率未增加。我们必须看到，上述研究中的PCOS诊断标准并不一致。最近，Franceschi et al.根据鹿特丹和雄性激素过多症协会共识标准，以GnRHa治疗的ICPP妇女PCOS发生率分别为32%和30%，但其研究未设对照组。在我们的研究中，PCOS发生率（以1990年国家卫生研究所超声参考标准确定）与未治疗组相似(17.2和30.8%, P = 0.32)，不过当以全组病人分为GnRHa治疗组和未治疗组，未治疗组的PCOS发生率为32.1%，而治疗组为11.1%(P = 0.02)，在以BMI SDS和评价年龄调整后未治疗组仍然有较高的PCOS发生率，但以初潮以来的时间调整后就不高。然而，不能排除选择性的偏差，也就是说，未治疗组有更大的卵巢功能障碍问题。
结论，本长期追踪研究证明，儿童期和青春期初期以GnRHa治疗至少对青春期后期和成年期初期的BMI、BMD、身体组成和卵巢功能无不利影响。ICPP女孩在年龄中位数8岁开始GnRHa治疗时，最终身高未增长。不存在GnRHa治疗致使出现PCOS或月经无规律的证据。
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