《儿童微量营养素肠外给药:国际专家共识》解读
微量营养素是指膳食基本成分中的维生素和微量元素，在维持人体基本代 谢中发挥功能，一旦缺乏会影响生长发育。疾病状态下，患儿可能存在对某种 微量营养素的特殊需求[1,2]。微量营养素缺乏的临床表现不一，监测过程复杂。 临床多通过在肠外营养(parenteral nutrition，PN)液中加入微量营养素的方 法进行微量营养素肠外给药。该方法虽简化了单独给药的过程，但亦可能导致 微量营养素在 PN 液中化学性质不稳定，甚至发生化学反应。此外，PN 产品中 的微量元素污染会影响实际给药剂量[3]。
国际和国内营养学会制定了许多营养相关指南以指导临床医师用药，但尚 不能充分解决微量营养素在临床实际应用中的问题[4,5,6]。2020 年 9 月，美国肠外 肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition， ASPEN)期刊《美国肠外肠内营养杂志》发表的《儿童微量营养素肠外给药:国 际专家共识》[7](以下简称国际专家共识)，弥补了指南和临床实践之间的差距。 现对该"国际专家共识"进行解读，以期为我国儿童微量营养素肠外给药的临床 规范应用提供参考。
1 PN患儿补充微量营养素的重要性
推荐意见:(1)微量营养素是 PN 方案的重要组成部分，需尽早给药。(2)推 荐在综合评估患儿后确定微量营养素给药剂量。
推荐说明:微量营养素是营养物质代谢过程中重要的辅酶和辅因子，一般 通过膳食获取，其缺乏表现为生长发育异常、免疫功能受损等[8]。在儿科，尤其 是新生儿对微量营养素的需求量更高，但多数水溶性维生素在体内的储备量很 少，因此早期补充微量营养素有助于维持其在代谢过程中的重要作用[1]。
患儿体内微量营养素状况需由经验丰富的多学科营养支持小组(NST)根据患 儿生命体征、健康状况、体格检查、实验室指标和膳食摄入进行评估，并制定 明确的 PN 目标，该小组应由儿科或新生儿科医师、临床药师、临床营养师和护 士组成[6]。
2 危重患儿的管理
推荐意见:(1)微量营养素是危重患儿营养支持的重要组成部分。(2)推荐 采用不受炎症反应影响的生物标志物来判断持续炎症状态患儿的微量营养素水 平。(3)推荐危重心脏病患儿增加微量营养素给药量，尤其在使用利尿剂期间， 应预防性补充硫胺素。(4)推荐连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的患儿增加微量营养素给药量，并对血清微量营 养素水平进行监测。(5)推荐入重症监护室(ICU)后给予 50~250 mg 负荷剂量的 硫胺素。(6)推荐肥胖危重患儿基于理想体质量计算微量营养素给药量，同时需 考虑饮食习惯可能造成的微量营养素缺乏。
推荐说明:微量营养素缺乏会增加危重患儿对脓毒症的易感性和对呼吸支 持的需求，补充微量营养素可减轻氧化应激损伤，支持免疫功能，促进伤口愈 合和器官功能恢复[9]，如锌、铜和硒的联合补充可降低 ICU 院内感染的风险[10]。
危重患儿体内炎症反应造成微量营养素在组织和体液间重新分布，导致许
多微量营养素的血液浓度发生改变，但并不代表体内微量营养素的实际储存量 [11]。
危重心脏病患儿的蛋白质和能量需求增加，易出现微量营养素缺乏[12]。而 长期使用利尿剂会导致硫胺素急性耗竭，使充血性心力衰竭加重，因此建议预 防性补充硫胺素[13]。
CRRT 会导致锌、铜、硒和多数维生素(维生素 K 除外)缺乏，其中吡哆醇和 叶酸丢失量较大[14]。
研究表明，ICU 存活患者较死亡患者体内硫胺素水平更高[15]。
肥胖是一种慢性炎症状态，会导致血容量和心排出量增加、肝肾功能降 低，从而影响微量营养素代谢，减肥手术和日常饮食营养素含量低也会增加危
重患儿出现微量营养素缺乏的风险，特别是硫胺素、叶酸、维生素 B12、维生素 D 和铁缺乏[16,17]。
3 烧伤患儿的管理
推荐意见:(1)推荐尽快评估严重烧伤患儿的微量营养素需求。(2)推荐微 量营养素补充持续至烧伤后 24 个月。(3)推荐增加烧伤患儿维生素 A、C、D 及 微量元素锌、铁、铜、硒的给药量。
推荐说明:严重烧伤(>40%总体表面积)患儿基础代谢率会增加超过 2 倍， 呈高代谢和高动力状态[18]。
烧伤患儿基础代谢率显著增加会持续长达 24 个月[18]。
显著增强的炎症反应和继发的氧化应激会异常消耗维生素 A、C 和 D，且烧
伤皮肤无法合成维生素 D，微量元素锌、铁、铜和硒则会通过伤口细胞分泌物 丢失[19]。
4 手术患儿的管理
推荐意见:(1)临床医师须熟知术后剩余的解剖结构，以预测和管理术后微 量营养素缺乏。(2)推荐手术患儿常规补充维生素 K。(3)术后肠衰竭时需评估 锌、铁、铜、硒、锰水平。(4)推荐极低出生体质量儿使用含微量营养素的营养 支持方案。
推荐说明:各种微量营养素在胃肠道不同区域被吸收，如脂溶性维生素 A、D、E、K、B12 在回肠被吸收[20]。
术后使用广谱抗生素会改变肠道菌群，影响维生素 K 的主要来源，通常使
用凝血酶原时间的国际标准化率进行维生素 K 水平的监测，但该指标缺乏敏感
性，因此不能仅将实验室检查结果作为是否为手术患儿补充维生素 K 的依据 [21]。
术后肠衰竭患儿微量元素缺乏或过量较常见，尤其是锌、铁、铜、硒、 锰，进行针对性营养支持有助于改善其临床结局[22]。微量营养素缺乏与经瘘 口、粪便和尿液大量丢失及酸中毒有关，如回肠造口流出物锌含量较高[23]。 铜、锰可在肝脏中堆积，故肠衰竭相关肝病患儿的铜、锰给药量通常减半。
虽然目前尚无研究单独证实微量营养素对极低出生体质量儿坏死性小肠结
肠炎的保护作用，但使用含微量营养素的营养方案有助于降低其患病率和病死 率[24]。
5 家庭肠外营养(home parenteral nutrition，HPN)患儿的管理
推荐意见:推荐 HPN 患儿常规补充微量营养素，并定期监测其水平。
推荐说明:微量营养素有助于维持胃肠上皮的完整性和发育，促进肠道适
应，在 HPN 患者中，维生素 A、维生素 D、锌、铁和铜的缺乏最常见，缺乏率高
达 90%，因此推荐常规补充微量营养素，同时为避免微量营养素缺乏和中毒， 需进行定期监测[22,25,26]。
6 微量营养素肠外给药临床实践注意事项
推荐意见:(1)不推荐使用含铁的 PN 液。(2)推荐给药当天在 PN 袋中添加 维生素，并密封避光保存。(3)依靠 PN 液的微量营养素污染来满足每日需求 时，需进行监测。
推荐说明:右旋糖酐铁会破坏脂肪乳剂的稳定性，因此 PN 液中的铁含量应
受限制，目前推荐剂量为 50~100 μg/(kg·d)，最大 5 mg/d 的剂量进行补充
[2]。使用蔗糖铁可降低过敏反应的风险，但即使添加更稳定的蔗糖铁，维生素 C
也会将三价铁还原为二价铁，导致脂质过氧化增加，因此不推荐用于 4 个月以 内的患儿[27,28]。
B 族维生素易分解，维生素 C 化学性质不稳定，极易被氧化[29]。研究发现， 未经避光保存的儿童 PN 液，核黄素含量在 6 h 及 24 h 内分别降低了约 40%和 63%，但在避光保存时，4 °C及 25 °C下 72 h 后，核黄素仍剩余 99%和 95%[30]。 因此，对 PN 液进行简单的避光保护是最有效的保存方法，目前已成为一些国家 的监管要求[31]。
PN 液中普遍存在铬锰污染，因此补充这些微量元素的必要性受到质疑[32]。 虽然目前仍推荐依靠 PN 液中的微量元素污染来补充这些微量元素，但新生儿易 受这些微量元素过量的影响，因此急需更多研究来阐明 PN 液中微量元素污染的 最高允许水平及安全性问题[2]。
7 微量营养素水平的监测和评估
推荐意见:(1)病史采集提示可能存在的微量营养素缺乏。(2)推荐选择受 炎症反应影响较小的生物标志物进行监测。(3)水溶性维生素的评估应较脂溶性 维生素更加频繁。(4)推荐长期接受 PN 的患儿定期检测微量营养素水平。
推荐说明:病史采集是提示微量营养素缺乏的重要线索，如早产儿易出现 混合微量营养素缺乏，慢性肝病患者易出现脂溶性维生素缺乏[11]。
2020 年发表的关于评估患儿体内微量营养素水平的欧洲小儿胃肠病学、肝 病学和营养学会(ESPGHAN)立场声明[11]提出存在全身炎症反应时，监测血清微量 营养素不能反映体内微量营养素的真实水平。
当摄入量不足时，水溶性维生素由于在体内储存量极少，会很快出现缺 乏，如饮食缺少微量营养素 2~3 周会出现水溶性维生素缺乏，脂溶性维生素则 可每 6~12 周检测 1 次[32,33]。
定期检测长期接受 PN 患儿的微量营养素水平时，怀疑存在微量营养素缺乏 的患儿应至少每个月检测一次，稳定接受微量营养素补充的患儿可每 3 个月检 测一次。
8 微量营养素肠外给药的风险
推荐意见:(1)推荐通过给予负荷剂量硫胺素和限制能量供应，来降低再喂 养综合征(refeeding syndrome，RFS)的发病率，同时密切监测电解质，特别是 血清磷酸盐的水平。(2)推荐对肝衰竭和胆汁淤积患儿体内的铜、锰水平进行监 测，并以 20~40 μg/(kg·d)、最大 500 μg/d 和 1 μg/(kg·d)、最大 50
μg/d 的给药量补充微量元素铜和锰。(3)推荐使用玻璃包装产品的医疗机构每 月检测 PN 患儿体内铝水平。(4)需注意 PN 液可能导致的超敏反应。(5)推荐对 特殊患儿个体化调整某种微量营养素的给药量。
推荐说明:RFS 是指对长期饥饿患者过度使用营养支持导致的钾、镁、磷 酸盐代谢紊乱，维生素缺乏，葡萄糖、液体不耐受以及心肺、血液和神经肌肉 功能障碍。Dunn 等[34]和 Fuentebella 与 Kerner[35]提出 PN 时给予 100 mg 负荷剂 量的硫胺素，开始几天限制能量摄入及监测血清钙、镁、钾和磷酸盐水平，可 将 RFS 风险降至最低。
铜、锰几乎全部经肝胆系统排出体外，因此肝衰竭和胆汁淤积患儿需额外 监测铜、锰水平[36]。目前已有锰在大脑基底神经核堆积并出现可逆神经精神症
状的报道，但仅有极少数 PN 相关锰缺乏的病例报道，故常规在 PN 中添加锰的 必要性受到质疑[37,38]。
玻璃包装产品易受到铝污染，尤其是葡萄糖酸钙、无机磷酸盐、半胱氨酸 盐酸盐、白蛋白和硫糖铝，胃肠外途径给药时易在体内堆积产生毒性，尤其是 新生儿和肾功能异常儿童[39]。
有研究报告，脂肪乳、维生素制剂中的赋形剂等成分可导致超敏反应[40]。
目前生产的 PN 产品可能不符合一些儿童的营养需求，如早产儿的锌需求， 为满足某种微量营养素需求而增减 PN 液总体积，易导致其他微量营养素缺乏或 过量[2]。
9 儿童PN产品匮乏时的管理
推荐意见:(1)推荐评估在儿童 PN 方案中减量使用成人复合维生素或复合 微量元素制剂的可行性。(2)不推荐新生儿使用含有聚山梨醇酯-80 或聚山梨醇 酯-20 和丙二醇的成人复合维生素制剂。(3)推荐在儿童和成人 PN 产品都不可 用的情况下，使用单一微量营养素产品进行补充，特别是每日所需的关键维生 素，如硫胺素、吡哆醇、叶酸和维生素 C。
推荐说明:推荐提前储备儿童微量营养素产品，如尚无合适的儿童产品， 可根据患儿的体质量按比例减量使用成人 PN 产品。
成人 PN 产品中的赋形剂易对新生儿产生毒性，即使某些有机赋形剂如甘氨 酸较安全，也会增加新生儿的甘氨酸给药量。
当儿童和成人 PN 产品都不可用时，应考虑根据患儿的年龄和体质量使用单
一微量营养素产品，其中硫胺素、吡哆醇、叶酸和维生素 C 应每日进行补充 [40]。
10 《儿童微量营养素肠外给药:国际专家共识》与国内指南/共识对比
国内也有学者针对儿童微量营养素肠外给药问题发表了指南和共识，如 《儿童锌缺乏症临床防治专家共识》[41]和《中国新生儿营养支持临床应用指 南》[42]。现将该"国际专家共识"与国内这 2 篇指南/共识间的部分差异进行简要 对比，供临床医师结合我国国情进行参考(表 1)。
表1
儿童微量营养素肠外给药:国际专家共识与国内指南/共识对比
Table 1
Parenteral Provision of Micronutrients to Pediatric Patients:an International Expert Consensus Paper versus domestic guidelines or consensus
11 小结与展望
临床医师应基于病史、膳食评估、体格检查、实验室检查结果等，综合评 估患儿微量营养素水平，同时关注肠外给药的临床风险。国际专家共识基于目 前研究证据形成推荐意见，但 PN 液中的铬锰污染等问题尚存争议，期待未来有 更多循证证据，以更好地指导临床实践。
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