新型冠状病毒肺炎流行期间非免疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及建议
2019 年 12 月以来，我国各地陆续发生新型冠状病毒肺炎疫情[1]。受到疫情影响，儿童 疫苗接种可能出现延迟，具体疫苗延迟接种的安全性和有效性问题亟待释疑。中华预防医学 会儿童保健分会组织专家通过检索国内外文献，及时发布了"新型冠状病毒肺炎流行期间免 疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及接种建议"[2]。在此基础上，应广大专业技术人员 和儿童监护人的迫切需求，编写新型冠状病毒肺炎流行期间儿童常用非免疫规划疫苗延迟 接种的建议，希望尽可能减少他们对于延迟接种安全性和有效性的困惑，为之后的疫苗补种 提供科学依据和技术建议。
我国非免疫规划疫苗既往表述为第二类疫苗，常用的儿童剂型有 10 余种，现将在当前 疫情下我国常用儿童非免疫规划疫苗接种的基本原则、延迟接种的安全性有效性及专家建 议分述如下，适用范围包括儿童保健医生、临床儿科医生、助理医生、全科医生及基层卫生 工作者等。
一、基本原则
非免疫规划疫苗的相关工作按照《中华人民共和国疫苗管理法》《预防接种工作规范》 等相关法律法规和技术规范开展，由接种工作人员依法合理告知，受种者或其监护人知情同 意、自费自愿接种[3,4]。
相对于免疫规划疫苗，非免疫规划疫苗同品种不同品牌之间、国内和国外之间接种程 序存在差异，有些非免疫规划疫苗与免疫规划疫苗重叠或包含相应组分，有些独立于免疫规 划疫苗之外。每种疫苗均应根据国家或省级以上卫生健康主管部门制定的接种原则和方案 及该疫苗在我国获批的说明书进行接种。 二、疫苗延迟接种的安全性和有效性分析及补种要点
简称五联疫苗，说明书推荐免疫程序为 2、3、4 月龄或 3、4、5 月龄进行 3 剂基础免 疫，在 18 月龄进行 1 剂加强免疫。
1.延迟接种的安全性和有效性:
Plotkin 等[5]对不同接种程序(6、10、14 周龄+加强免疫，2、3、4 月龄+加强免疫， 2、4、6 月龄+加强免疫等 10 余种程序)的回顾性分析显示不同间隔基础剂次其安全性和 免疫原性差异无统计学意义，建议各国可依据实际情况进行接种程序的调整和安排。 Thisyakorn 等[6]评估了 18~24 月龄加强免疫后的抗体水平，显示加强剂次在 18~24 月龄接 种，所有受试者均具有较好的保护性。
2.补种要点:
(一)吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌联合疫苗
[diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), poliomyelitis
(inactivated) vaccine and Haemophilustype b conjugate vaccine,
adsorbed, DTaP-IPV/Hib]
百日咳、脊髓灰质炎等是严重威胁低龄婴儿生命健康的乙类传染病，在当前疫情形势 下，建议采用 2、3、4 月龄或 3、4、5 月龄程序进行 3 剂基础免疫，每剂次间隔不少于 28 d，最晚于 12 月龄内完成，并在 18~24 月龄完成加强免疫[7]。
简称四联疫苗，适用于 3 月龄以上婴幼儿，常规免疫接种程序为 3、4、5 月龄基础免 疫 3 剂次，18~24 月龄加强免疫 1 剂次。
1.延迟接种的安全性及有效性:
朱凤才等[8]和 Li 等[9]对 3~6 月龄基础免疫和 18 月龄加强免疫后的抗体阳转率研究显示 该疫苗诱发免疫记忆应答较好。邓新娅等[10]对其安全性研究发现，3~24 月龄接种后总不良 反应发生率为 7.07%，具有较好的安全性。吴琳琳等[11]通过预防接种异常反应监测系统收集 2014—2017 年上海市该疫苗与脊髓灰质炎疫苗等同时接种的安全性数据，提示 DTaP-Hib 与脊髓灰质炎疫苗等同时接种具有较好的安全性。
2.补种要点:
建议按照说明书程序接种;如已经接种 DTaP 和 Hib 或 DTaP-IPV/Hib，应视为已经接
种了相应免疫成分的疫苗;对于尚未接种任何剂次 DTaP-Hib、DTaP 或 DTaP-IPV/Hib 的婴 儿，由于其基本无法获得母传的保护性抗体，难以预防小月龄婴儿的发病[12]。如短时间内无 法获得接种，建议严格居家隔离，监护人做好防护措施。
我国获批疫苗说明书推荐接种程序为 2、4、6 月龄进行 3 剂基础免疫，在 12~15 月龄 进行 1 剂加强免疫。基础免疫首剂最早可以在 6 周龄接种，之后推荐各剂次间隔 4~8 周。 1.延迟接种的安全性和有效性:
Zhu 等[13]报道 PCV13 在中国的上市前安全性和免疫原性研究显示，3、4、5+12 月龄 和 2、4、6+12 月龄程序接种后免疫原性与安全性相当。同时还比较了 3、5+12 月龄的基 础免疫 2 剂次+加强免疫 1 剂次(即 2+1 程序)与上述基础免疫 3 剂次+加强免疫 1 剂次 (即 3+1 程序)的区别，发现在加强剂次后，2+1 和 3+1 程序的免疫原性差异无统计学意 义。Spijkerman 等[14]比较了 PCV13 在荷兰 2、4、6+11.5 月龄、3、5+11.5 月龄、2、3、 4+11.5 月龄及 2、4+11.5 月龄 4 种接种程序，显示不同起始年龄及基础免疫完成 2 或 3 剂 次在加强免疫后抗体水平差异均无统计学意义。
2.补种要点:
延迟接种主要发生于 6 月龄以内不能完成基础免疫的健康婴儿。目前除北京市、广东 省和海南省外，其他地区建议按照说明书进行补种。北京市可于 12 月龄内完成 3 剂基础剂 次[15]。广东省和海南省建议 6 月龄以内已开始接种但未完成 3 剂基础免疫的，可按 3+1 程 序尽早接种;7~11 月龄尚未接种过的可按 2+1 程序尽早接种;12~15 月龄加强免疫 1 剂 次[16,17]。基础免疫各剂次之间至少间隔≥28 d，加强免疫与基础免疫最后1剂至少间隔2个 月。
(四)口服轮状病毒减毒活疫苗
目前我国上市的有单价口服轮状病毒活疫苗和口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗 (reassortant rotavirus vaccine, live, oral, pentavalent, RV5)。前者程序为 2 月龄~3 岁每 年口服 1 剂次;后者全程免疫共 3 剂，6~12 周龄开始口服第 1 剂，每剂接种间隔 4~10 周， 第 3 剂接种不应晚于 32 周龄。
1.延迟接种的安全性和有效性:
(二)无细胞百白破 b 型流感嗜血杆菌联合疫苗(diphtheria, tetanus,
acellular pertussis and Haemophilus influenzae type b combined
vaccine, DTaP-Hib)
(三)13 价肺炎球菌多糖结合疫苗(13-valent pneumococcal
polysaccharide conjugate vaccine, PCV13)
Goveia 等[18]对 RV5 两剂间隔超过 10 周(第 1 和 2、第 2 和 3 剂之间)的研究发现， 接种间隔延长组接种后的疫苗安全性和有效性与未延长组差异均无统计学意义。在上市数 年后，美国免疫实施咨询委员会建议 RV5 的首剂次最晚可到 14 周龄零 6 d，最后 1 剂不能 晚于 8 月龄，不再设定最长间隔[19]。美国儿科学会指出，对于意外超 15 周龄接种首剂 RV5 的婴儿，首剂接种时间不会影响随后其他剂次疫苗的安全性及保护效力[20]。Hemming-Harlo 等[21]研究发现，在只接种了 RV5 部分剂次的芬兰儿童中，也起到了一定程度的预防作用。 2.补种要点:
单价口服轮状病毒活疫苗接种年龄较为宽泛，现阶段延迟接种风险较小，建议在轮状 病毒感染流行季节前完成补种。RV5 仍建议按照在我国获批的免疫程序进行接种。同时，无 论漏服或者接种后呕吐都不建议予以补种[22]。
(五)b 型流感嗜血杆菌疫苗(Haemophilus type b conjugate vaccine, Hib)
有 Hib 单苗或含 Hib 成分的联合疫苗，后者主要包括上述五联疫苗、四联疫苗。本节 只分析 Hib 单苗，说明书推荐接种程序多为自 2~3 月龄起，每间隔 1 个月接种 1 剂，共 3 剂，18 月龄加强接种 1 剂;6~12 月龄儿童，每间隔 1 个月接种 1 剂，共 2 剂，18 月龄加 强接种 1 剂;1~5 岁儿童，仅需接种 1 剂。具体详见不同品牌疫苗说明书。 1.延迟接种的安全性和有效性:
世界卫生组织关于 Hib 的立场文件显示，基础免疫 3 剂较短间隔(如 4 周)与较长间 隔(如 8 周)两组间的免疫原性或安全性差异无统计学意义[23]。汪志国等[24]进行的 Hib 上市 后安全性评价显示 2~11 月龄与≥12 月龄儿童相比异常反应发生率差异无统计学意义。 2.补种要点:
如尚未接种首剂，待接种条件恢复后不同年龄参照说明书补种;如已经接种首剂、其 他基础剂次延迟，建议在接种条件恢复后及时补种。如已经另外接种含 Hib 成分的联合疫 苗，应视为已经接种了相应剂次。
(六)A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗
目前我国上市的 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的接种程序较多且不统一，多为 3~11 月龄基础免疫 2 或 3 剂次，1~2 岁加强 1 剂次，具体详见不同品牌疫苗说明书。 1.延迟接种的安全性及有效性:
刘丹青等[25]报道了 10 万余例 6~23 月龄各种年龄段该疫苗接种后不良反应发生情况， 均显示安全性良好。潘金仁等[26]关于该疫苗免疫原性研究显示，婴儿间隔1个月或3个月接 种均有较好的免疫原性且差异无统计学意义。
2.补种要点:
待接种条件恢复后，建议按照具体疫苗说明书补齐原有剂次。如短时间内无法获得接 种，考虑到冬春季为流行性脑脊髓膜炎的高发季节[27]，建议严格居家隔离，监护人做好防护 措施。
目前获批上市的 EV71 疫苗分为 Vero 细胞和人二倍体细胞 2 种，其免疫程序分别为 6 月龄~3 岁和 6 月龄~5 岁 2 剂次，间隔 1 个月。EV71 型所致的重症手足口病在 1~2 岁儿 童高发，故推荐≥6 月龄易感儿童应尽早接种，在 12 月龄前完成 2 剂次免疫程序[28]，以便尽 早发挥保护作用。
1.延迟接种的安全性和有效性:
Wang 等[29]报道了 6~35 月龄婴幼儿接种 EV71 首剂后抗体滴度的变化，发现第 30 天 的几何抗体滴度明显下降，建议无论从上述任何月龄起始接种，都应遵从 2 剂次方案。目前
(七)肠道病毒 71 型灭活疫苗(enterovirus type 71 vaccine, inactivated,
EV71)
普遍认为 EV71 疫苗对于 EV71 感染相关手足口病的保护效力在 80%以上，暂未发现对柯萨 奇病毒 A16 及其他肠道病毒感染手足口病有交叉保护效力[28]。
2.补种要点:
待接种条件恢复后，可根据不同品牌的 EV71 疫苗说明书分别推荐 6~35 月龄或 6~59 月龄儿童尽早补种[28]，补种时 2 剂次间隔≥28 d。 (八)甲型肝炎(简称甲肝)疫苗(hepatitis A vaccine, HAV)
常用的主要是甲肝灭活疫苗，推荐免疫程序为 2 剂次，18 月龄接种首剂，间隔 6 个月 或 6~18 个月加强免疫 1 剂次。不同品牌疫苗第 2 剂次间隔稍有不同，具体详见疫苗说明 书。
1.延迟接种的安全性和有效性:
Innis 等[30]报道了泰国 1~16 岁儿童不同起始年龄接种 2 剂次 HAV 的有效率均在 94% 以上，安全性良好。Van Herck等[31]进行了HAV接种间隔分别为6个月和12个月的15年 随访研究，显示两组的免疫持久性差异无统计学意义。世界卫生组织关于 HAV 的立场文件 建议第 1 和第 2 剂次之间的间隔一般是 6~12 个月，但可以延伸至 18~36 个月[32]。 2.补种要点:
不同 HAV 接种最长间隔不同，待接种条件恢复后根据不同疫苗说明书尽快完成 2 剂次 接种。如短时间内无法获得接种，建议注意饮食卫生等，避免感染。
用于 6 月龄~10 岁儿童和由非疫区进入疫区的儿童和成人。国家免疫规划程序推荐 4 剂次[4]，8 月龄基础免疫接种 2 剂次(间隔 7~10 d)，2 周岁和 6 周岁各接种 1 剂次。凡有 各省、直辖市、自治区自行制定的接种方案或程序者，请以本省、直辖市、自治区规定为准 (如北京市首剂基础免疫从 12 月龄开始)。
1.延迟接种的安全性及有效性:
周荔葆等[33]通过研究 8 月龄~10 岁健康儿童接种 JEV-I，显示各个年龄段健康儿童接种
的安全性及有效性均较好，说明短期延迟接种不影响其安全性和有效性。尹遵栋等[34]将 8 月 龄和 2 岁健康儿童分不同组合接种 JEV-I 和乙脑减毒疫苗，显示两者基础免疫和加强(序 贯)免疫的不良反应发生率差异无统计学意义，提示在条件不允许使用同种乙脑疫苗完成免 疫时，可以采用不同组合完成程序。
2.补种要点: 非疫区居民迁居其他地区或在乙脑流行季节前往其他地区旅行时，建议在接种条件恢
复后尽早接种。如已开始接种，后续未接种剂次建议参照免疫规划疫苗补种通用原则执行， 补全剩余剂次即可，无需重新开始全程接种[4]。
考虑到乙脑主要是由三带喙库蚊叮咬易感者传播，目前我国北方地区冬季气温不高， 蚊虫尚未密集出现，受感染的可能性较低;南方气温较高地区可能存在蚊虫吸血叮咬传播乙 脑风险，建议监护人做好未及时接种者的防护措施。 (十)水痘减毒活疫苗(varicella vaccine, live, VarV)
推荐免疫程序多为 1 岁以上 1 剂次，具体免疫程序参考省级卫生健康行政主管部门发 布的预防接种方案或不同疫苗说明书[35]。如北京市推荐 1~12 岁儿童常规免疫接种程序为 2 剂次:满 18 月龄接种第 1 剂，满 4 岁接种第 2 剂，年龄为 4~12 岁儿童接种第 2 剂时，与 前剂次至少间隔 3 个月;≥13 岁人群未接种过该疫苗者基础免疫接种 2 剂次，间隔 4~8 周 (仅适用可提供 13 岁以上接种程序的疫苗)[36]。
1.延迟接种的安全性及有效性:
(九)乙型脑炎(简称乙脑)灭活疫苗(Japanese encephalitis inactivated
vaccine, JEV-I)
苏家立等[37]对 1~7 岁儿童 VarV 不同间隔时间加强免疫后的分析显示，与第 1 剂间隔 3年或5年加强免疫后的不良反应发生率及抗体阳转率差异均无统计学意义，显示两种加强 程序均有较好免疫效果和安全性。邵小红和高凌云[38]的研究显示水痘突破病例发生率随首剂 接种时间延长呈逐年上升趋势，4~6 年达高峰，提示已满 4 岁儿童应尽早接种第 2 剂。2.补种要点:
考虑到水痘传染性较强，尤其在集体儿童中，建议待接种条件恢复后满 12~18 月龄(具 体起始月龄参考各省级预防接种方案)、不满 4 岁尚未接种水痘疫苗的儿童尽早补种第 1 剂;建议 4~12 岁儿童应补齐 2 剂次，两剂之间至少间隔 3 个月[36]。 三、关于常用非免疫规划疫苗延迟接种的建议
1.非免疫规划疫苗为具备公共服务性和合理市场供需性的特殊药品，作为免疫规划疫 苗的重要补充，其使用和管理不仅关系到人民群众身体健康的切身利益，更关乎国家公共卫 生安全[39]。随着生活水平和防病意识的提高，儿童监护人选择非免疫规划疫苗的情况逐年增 加。建议监护人在选择时，要充分了解其在我国的适用年龄和接种程序，结合自身实际情况 并参考医生意见，权衡利弊，合理选择。
2.在当前可能出现延迟接种的情况下，无论监护人选择免疫规划疫苗还是非免疫规划 疫苗，均应在接种条件恢复后，优先安排含麻疹成分疫苗、乙肝疫苗(尤其是母亲乙肝表面 抗原阳性的儿童)、脊髓灰质炎疫苗和百白破疫苗等的接种。对于上述未接种首剂的婴幼儿 如短时间内确无法获得接种，建议严格居家隔离，监护人做好防护措施。
3.国内获批接种程序时间段有限且暂无法替代或补种的品种，包括且不仅限于 PCV13、 RV5 等，如监护人选择接种，建议在接种条件恢复后，按照接种程序及时、全程接种。其他 受种者急需接种的疫苗，如免疫力低下人群需要尽快接种的疫苗[40]，建议在接种条件恢复后 及时接种。
4.在当前疫情下，联合疫苗可适当减少接种针次、减少儿童及家长往返接种单位的次 数，客观上可能在一定程度上降低感染相关疾病风险[41]。对于不同疫苗是否可以同一时间、 不同部位接种及单苗和联合疫苗转换问题，以省级卫生健康行政主管部门发布的预防接种 方案或不同品牌疫苗说明书为准。
5.对于近期确需接种疫苗时的建议，接种单位及儿童监护人在近期进行预防接种的注 意事项详见"新型冠状病毒肺炎流行期间免疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及接种 建议"[2]。
本次疫情以来，中华预防医学会疫苗与免疫分会及多地疾病预防控制中心相继发布了 疫苗接种总的方向性指引和原则性建议[42]。在当前情况下，部分非免疫规划疫苗客观上确实 存在延迟接种或无法完成全程接种的可能。本建议通过对国内外相关研究和证据进行分析， 显示短期延迟接种对疫苗安全性和有效性的影响相对有限，对某些疫苗只能完成部分剂次 的儿童也可起到一定程度的保护作用。通过针对每种疫苗的具体建议，希望尽可能解除广大 专业技术人员和儿童监护人的顾虑。
本建议尚存在一些局限性:首先，由于时间和能力限制，本次撰写可能无法全部覆盖 目前所涉疫苗的相关研究;其次，相比于国外，国内关于疫苗延迟接种的文献资料较少;最 后，虽然有些疫苗国外数据显示可以扩大接种年龄和间隔，但基于我国上市前临床研究数据， 目前疫苗说明书获批年龄段暂无法调整。当然，随着国内外相关研究的不断开展，非免疫规 划疫苗的接种建议将持续更新和完善。
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