Anna Maria Pasquino, Ida Pucarelli, Fabiana Accardo, Vitan Demiraj, Maria Segni and Raffaella Di Nardo Department of Pediatrics, "Sapienza" University, 00161 Rome, Italy 

摘要

目的：在回顾性单中心研究中，评价以GnRHa类似物治疗对特发性中枢性性早熟(idiopathic  central prec-

ocious puberty，ICPP)女孩成年身高（AH）、体重 指数（BMI）、骨矿物质密度（BMD）和生殖功能的影响。

病人：87 名 ICPP 病人以 GnRHa 治疗 4.2±1.6 年(范围 3–7.9 年)，在停止治疗 后观察 9.9±2.0 岁(范围 4–10.6 岁)。为了更好地评价效果，也研究了 32 名未 治疗的类似 ICPP 病人。

结果：成年身高为159.8±132.5px，显著高于 Bayley 和 Pinneau 发育提前和一般 表预测的成年身高（PAH），治疗前PAH与AH之间的身高增加分别为5.1±4.5 和9.5±114.99999999999999px。治疗期间的激素数值和卵巢、子宫直径下降；停止治疗1年后增加到正常。在停止治疗后0.9±0.4 年出现初潮，平均年龄为 13.6±1.1 岁，月经正常。有 6 名女孩怀孕，并正常分娩了后代。在治疗前、中、后，生活年龄 BMI 增长，但无统计学显著性。在停止治疗时的BMD下降，在性腺活动正常时增加到对照值。

结论：以 GnRHa 治疗 ICPP，对于生殖系统、BMD 和 BMI是安全的，有助于使成年 身高接近靶身高；但是个体反应的可变性提示，应选择除身高增长以外更多的参 数，特别是对 8 岁以上开始青春期发身的女孩。

J Clin Endocrinol Metab, 2008,93(1)：190-195.

缩写词:AH, 成年身高; BA, 骨龄; BMD, 骨矿物质密度; BMI, 体重指数; CA, 生活年龄; CPP, 中枢性性早熟; GnRHa, GnRH 类似物; ICPP, 特发性CPP; MRI,磁共振成像; PAH, 预测的成年身高; PAH-BP, 使用加速女孩表的PAH; PAH-BPav, 使用一般女孩表的PAH; SDS, SD 分值; TH, 靶身高; vBMD, 体积BMD. 

前言

使用 GnRH 类似物(GnRHa)治疗中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP)已有 20 多年的历史了。虽然以 GnRHa 治疗多年的许多 CPP 受试者已经达到 了成年身高，但成年身高（AH）的改善仍然存在争议。已有许多 CPP 病人大样本 治疗中和停止治疗后的长期观察以及跟踪研究。在本单一中心的回顾性研究中，对87名 GnRHa 治疗的特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP) 病人停止治疗后数年内进行了观察，评价对 AH、BMI、BMD 和生殖功能的影响。 

受试者和方法

受试者

87 名以 GnRHa 治疗 4.2±1.6 年（范围 3–7.9 年)的 ICPP 女孩，在停止治疗后观察了 9.9±2.0 年(范围 4–10.6 年)，表 1 和表 2.

根据下列典型标准诊断 CPP：1）在生活年龄（CA）8 岁前乳房开始发育（Tanner 等级 B2 或以上）；2）对 GnRHa 刺激试验出现青春期 LH 反应(>7 IU/l)；3）身 高速度增加和骨龄（BA）提前生活年龄至少 1 岁；4）子宫超声长度大于 87.5px和卵巢体积大于 37.5px3。磁共振成像（MRI）无下丘脑-垂体器质性病变表现， 我们将这些女孩分类为特发性 CPP。在追踪的数年中，重复 MRI 证实了最初的诊断结果。在年龄最小的以及临床表现有特别发展的受试者，我们重复了MRI检查，检查数量和次数不定。

从第一次观察开始评价个人病史、青春期发身速度及其所发生的心理学问 题。开始评价时的 CA 为 6.5±1.5 岁(范围 1.2–7.9 岁), BA 为 9.1±2.3 岁 (范 围 2–11 岁)。虽然在最初评价时的 CA 一般大于发身症状出现时的 CA，但我们 决定不以发身开始年龄，而是以最初观察年龄进行统计分析。

最初的评价包括测量身高、发身等级、BA、基础血浆雌二醇水平、对 GnRHa 刺激试验的 LH 和 FSH 反应。对于阴毛出现为最初发身征兆和骨龄显著提前的女 孩，进行静脉 ACTH 试验，测量基础的和刺激后的 17α -羟孕酮和睾酮水平，以 排除非典型的先天性肾上腺增生共存疾病的可能性。

在至少 6 个月的观察期，排除暂时或缓慢进展形式的 CPP 后，进行 GnRHa 治疗。病人以每 21-25 天肌肉注射 100-120ug/kg 剂量的长效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)治疗。在第一次注射 GnRHa 前、后 21 天，口服 100mg/d 的醋酸环 孕酮（分两次口服），以预防突发升高期促性腺激素的刺激作用，最后一周剂量 减小到 50mg/d。

开始治疗时的 CA 为 8.4±1.5 岁(范围 1.7–9.5 岁), BA 为 11.1±1.6 岁 (范 围 3–12 岁)。在治疗期间，每 6  个月评价一次身高、体重、BA、发身等级和标准 GnRH 试验后的 LH 与 FSH，以估价垂体-性腺轴的抑制情况。调整 GnRHa 剂量以保持垂体-性腺轴的完全抑制，以 GnRH 实验和其后治疗中的体重变化来证实。

在女孩 CA 为 12.6±1.0 岁(范围 10.2–13.5 岁)和 BA 为 13.1±0.5 岁(范围12–14.2 岁)时停止治疗。

在停止治疗后的观察期内，所有女孩达到了成年身高（AH）。当前 1 年身高 生长不足 25px，BA 在 15 岁以上时确定为达到了成年身高。

计算每名病人治疗前、中、后的 BMI，以检验显著的变化。在停止治疗时及 其后每年评价 BMD。

对于生殖功能，评价治疗过程中每6个月的FSH 和 LH 水平和子宫超声长度、 卵巢体积。停止治疗后，评价初潮的恢复、月经后期、怀孕的能力及胎儿的出生。

为了更好地评价治疗效果，我们分析 32 名与治疗组相似的同代未治疗女孩。 这些女孩因不同的原因拒绝 GnRHa 治疗，但继续在观察之中。

方法

在每次评价时，由同一名观察者使用 Harpenden 测距仪测量 3 次身高；使用 Marshall 和 Tanner 标准评价发身等级；由两名观察者根据 Greulich 和 Pyle 图 谱评价骨龄；使用 Bayley 和 Pinneau 法对每名病人预测两次成年身高：骨龄提 前生活年龄 1 岁及以上使用加速女孩表(PAH-BP)，对于骨龄与 CA 在 1 岁以内的 女孩使用一般女孩表(PAH-BPav)，也与 Kauli et al.所提示的一样，无论骨龄 提前多少，对所有病人也都使用一般女孩表预测成年身高。以性别调整的父母身 高中值计算靶身高（TH）。

以体重除以身高的平方计算 BMI，并以年龄 SDS 表示以双能 X 线吸收法在 L2-L4 水平上测量腰椎整块骨（皮质骨和小梁骨）的 BMD，其数值使用扫描的椎骨面积修正，表示为 BMD（g/cm2）。使用双能 X 线吸 收法得出的数据计算腰椎体积 BMD（vBMD），以 g/cm3 表示，将椎体作为椭圆柱体，由侧面扫描的骨矿物质含量（g）除以椎体体积（m3  ，计算方法= p×宽/2× 深/2 ×高），以减小骨体积的混淆影响。 

统计分析

以平均数和标准差表示数据。使用t检验评估统计分析结果。使用pearson 相关系数确定两参数之间的关系。P<0.05 为显著性水平。

结果

在第一次观察时，平均 CA 和 BA 分别为 6.5±1.5 岁和 9.1±2.3 岁；在开始 治疗时 CA、BA、身高和 BMI 分别为 8.4±1.5 岁、11.1±1.6 岁、134.8±9.3 cm 和 18.5±2.4 kg/m2；在 GnRHa 治疗 4.2±1.6 年达到的成年身高为 159.8 132.5px。 因为治疗前的 PAH 为 154.2±132.5px（发育加速表）和 150.1±127.49999999999999px (BP 发育一 般表)，所以治疗对 AH 的增加分别为 5.1±112.5px 

和 9.5±114.99999999999999px。AH 高于 TH(P < 0.01)。AH 与几个参数之间的回归分析表明（表 3），与 TH、治疗开始和治疗结 束身高、治疗开始前后身高的 PAH 正相关，与治疗持续时间无相关，与其它作者 的研究相一致。

为研究生长结果是否会受到青春期开始年龄的影响，我们将受试者分为两 组：组 1 的 CA 小于 7 岁（n=44），组 2 的 CA 大于 7 岁（n=43），发现两组的 AH 和相对于预测成年身高增加的差异无显著性（表 2）。

87 名治疗女孩与 32 名类似未治疗的对照组女孩的比较表明，未治疗女孩的 AH 与治疗女孩相比显著较低(5.4 cm)、也显著低于 TH(4.3±142.5px；P < 0.01) 和 PAH（一般预测表约低 150px；加速预测表约低 125px,P<0.001，表 1）。

因为儿童的 BMI 与年龄有关，所以既以全组，也以 7 岁前后开始的两组进行 分析，观察到治疗过程中的显著增长。但是在治疗开始时，年龄 BMI SDS 为 0.39±0.8，在治疗结束时 0.41±0.9，几年后为 0.44±1.0，未发现显著性差异， 并非所有病人超重或肥胖（开始治疗时分别为 14.3 和 9.1%；在治疗结束时和几年后的成年身高时都为 11.7%）。 除个别数据外，我们观察到，虽然在治疗全过程中 BMI 百分位数或 SDS 保持不变，但 BMI 基本上是增长的。而且，在治疗结束时超重或肥胖的病人处于开始时的相同位置上。回归分析表明，治疗结束时与开始治疗时的生活年龄 BMI SDS 正相关(P < 0.001；r = 0.332)。

在 87 名病人中有 67 名评价了 BMD。在治疗结束时，平均 BMD 和 vBMD 分别 为 0.82±0.01 g/cm2 和 0.135±0.03 g/cm3，二者均显著低于对照组(1.001± 0.11 g/cm2 和 0.143±0.03 g/cm3, P < 0.001)。在性腺活动完全恢复后，平均 BMD 增加到 1.000±0.11g/cm2，与对照组(1.015±0.11g/cm2)无显著性差异；同样 vBMD 增加到 0.165±0.01g/cm3，与对照组(0.166±0.02g/cm3)也无显著性差异。

治疗过程中的 LHRH 试验后血浆 FSH 和 LH 受到抑制，显著低于治疗前(LH 峰  0.6±0.7 对 

24.2±28.3IU/l；FSH 峰位 1.6±1.0 对 13.2±7.1 IU/l, 二者 P< 0.005)。在治疗后 1 年时，LH 峰和 FSH 峰分别回升到 30.3±16.0 和 11.5±11.9 IU/l(P < 0.005)。治疗过程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)显著低于治疗前 (26.9±5.5 pg/ml；P < 0.001)，在治疗停止后 1 年上升到 64.9±13.6 pg/ml(P< 0.001)。

卵巢体积由 2.8±32.5px3 下降到治疗中的 1.9±25px3，增加到 5.4±3.2 cm3 (P < 0.001)；治疗过程中子宫长度无变化(4.6±0.8 cm)治疗后 1 年时增加到 6.7±0.9 cm (P < 0.001)。在平均年龄 13.6±1.1 岁时（停止 GnRHa 治疗后0.9±0.4 年）出现月经初潮。月经史表明，82 名病人有规律的月经周期，其余5 名因高强度的运动而月经稀发，在降低运动强度后的 2-3 年内问题得以解决。6 名女孩怀孕并正常分娩了后代（图 1 和图 2）。

讨论

ICPP 是 6-8 岁 CPP 女孩最常见的病因。因为这些病人代表了相对同类的人群，所以可比器质性 CPP 更准确地评价使用 GnRHa 治疗对成年身高的影响。

作为整体，87 名病人的 AH 达到或超过了 TH，显著高于治疗前的 PAH。与治 疗组相比，未治疗组女孩所达到的 AH 低 125px 左右，也比她们的 TH 低 100px，与一 般预测表的 PAH 相比增加无显著性，与发育提前预测表的 PAH 相比无增加。

我们的结果证实，在 7 岁前与 7 岁后开始发身女孩之间，AH 减治疗前 PAH 的身高增加差异无显著性。根据意大利仍然使用 8 岁作为诊断性早熟界值年龄的情况来看，可以 7 岁上下分组。当然，在 5-6 岁以下的儿童治疗效果更显著，其 身高潜力可恢复到 TH 范围内。所观察到这些病人对 GnRHa 生长反应的极端可变性提示，在决定是否应当治疗时，应当考虑除生长学以外的其它因素。 治疗中和治疗后的 BMI 的形式仍然是存有争议的问题。某些作者报告自始至终显著增长，有的作者甚至报告了治疗开始阶段 BMI 下降。与其它研究报告相比，我们样本中的超重和肥胖者数量较少，我们观察到，除了个别数据外，BMI 总体 上是增长的，尽管仍然处于相同的百分位数或 SDS 位置上。而且，在治疗结束时 超重和肥胖病人所处的位置与治疗开始时相同。总之，GnRHa 未导致显著地 BMI 增长。

以前研究证明卵巢活动抑制是开始治疗 1 年后 BMD 下降的原因。我们观察到停止治疗几年后达到 AH 时，卵巢活动完全得以恢复，矿物质含量完全恢复，达到骨量峰值。得出结论为，治疗过程中 GnRHa 抑制了矿物质含量的获取，但治疗后矿物质含量恢复。

未观察到有关的副作用（皮疹、过敏反应）。由促性腺激素和雌二醇水平或子宫长度和卵巢的完全发育，提示所有病人的下丘脑-垂体-性腺轴再活化。与其他作者的观察一样，在治疗结束后 1 年左右出现初潮，并有规律的月经周期，6 名女孩怀孕正常分娩了后代。

治疗导致生长和骨成熟速度下降，但生长速度也受到性腺外激素（肾上腺）、营养和遗传因素的影响，身高的预测也应小心方法的不准确性，所以成年身高的 增加不是 GnRHa 治疗的全部目的。青春期发身进展速度、取决于个人敏感性的心 理学问题、线性生长损失数年的 7 岁以下开始年龄似乎是决定受累 ICPP 女孩以 GnRHa 治疗的主要因素。

此外，我们的经验提示，不能确定固定的停止治疗的尺度（BA,CA，身高速 度减慢）最好是考虑每个人对身高的满意程度、顺从性和生活质量，包括与其同伴同时出现性征发育。

总之，对 ICPP 的 GnRH 治疗是安全的，对生殖系统、BMD 和 BMI 的影响是可逆的。对于生长，有助于达到接近 TH 的 AH，但个体反应的可变性提示应当选择 除身高增长之外的其它参数，特别是在 8 岁以上开始青春期发身的女孩。

原标题为：《以促性腺激素释放激素类似物治疗的 87 名特发性性早熟女孩的长期观察：对成年身高、体重指数、骨矿 物质含量和生殖功能的影响》

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