ISS的定义、流行病学和诊断（二）
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2.5 在ISS的评价中特定种族生长曲线的作用是什么？
（a）在原国家
（b）在收养国家在矮身高的确定中，对ISS也是一样，所使用的身高参考标准至关重要。
在原国家中，理想的是使用相同种族人群大样本制订的最近的参考标准。但也仍然必须确定使用的是描述性参考标准（根据样本中的所有儿童，包括经济环境很差的儿童），还是排除了这些儿童的标准化的参考标准。两种方法各有优缺点，但是世界卫生组织最近采用了后者的方法。并且WHO 认为，世界上所有用5岁以下的儿童都可以使用统一的生长图表，对于5-19岁的年龄组也是如此。但是，这样方法可能忽略了种族间的遗传差异。相关的一个问题是移民儿童和来自非工业化国家而生活在富足社会家庭的收养儿童如何评价。这些儿童相对于他们的种族背景来说身高可能是正常的，但常常没有最近的和可靠的生长参考标准。如果有参考数据，并且其身 高在预期范围之内，那么就应当认为，相对于其种族来说身高是正常的，但仍然矮于它所生活中的人群。相反，在一定时间以前移居的相同种族血统的矮父母的儿童通常被分类为“家族性矮身高”。
在多元文化的社会，在“相对种族血统的正常身高”与“家族性矮身高”之间的差别是武断的。至于移民问题，在过去的50年中，几乎所有工业化国家中的种族成分发生了相当大的变化，虽然第一代的移民仍然被看作为“外国的”，但很少有理由认为后一代为单独的国家人群的亚群，而且移民亚群可能比本土人群表现出更迅速的长期趋势是非常可能的。因此，出现的问题是：如何筛查少数民族儿童的生长疾病？ 在原则上，应对这种挑战有三种方法。第一，以适宜的种族混合样本完成全国性的生长研究。在传统的移民国家，例如美国，已经在这样做了。这种方法的优点是对所有儿童仅有一个标准，缺点是在不同种族人群之间矮身高儿童的百分数有相当大的不同：白人和非洲后 裔美国人身高低于-2SD界值的儿童不足2.3%，但有更多的印度、东亚、中国和拉丁美洲血统 的美国人将在这个界值（-2SD）之下。假设已知病因儿童的百分数无种族差别，一般的矮身高儿童的筛选方法将在身高相对较矮种族人群筛查出更多的儿童。这就意味着生长筛选尺度 的敏感性和特异性—至少在使用身高SDS或一定的百分位数时—对于不同的种族有相当的差 异，显然是不合适的。第二种方法是对本土居民和相对较大的移民人群制定不同的生长图表；对于其它少数民族寻找最合适的参考标准。这种方法的优点是不同人群的筛查参数相似，缺 点是必须要制定几种生长标准。在荷兰采取了这种方法，因为本土荷兰人群与摩洛哥、土耳其移民人群之间的成年身高相差约0cm。对于其它种族可以在WHO数据库中寻找适宜的生长标 准或接受最近的WHO儿童生长标准。 第三种方法是国家生长标准仅作为追踪儿童生长而使用，而不是以儿童身高与其相比较作为转诊标准的依据。这样，用于筛选目的时，可检查儿童身高SDS与靶身高SDS之间的差异。事实上，曾经证明身高SDS与靶身高之间的差异是检出特纳综合征和其它疾病的最好参数。这种方法的优点是相对简单，缺点是在许多情况下至少父母一方的身高未知或不确切，而且父母双方或一方可能有显性遗传的生长疾病（例如软骨发育不良）。
2.6 矮身高儿童中ISS的发生率如何？
在矮身高个体中，已知生长疾病的发生率显然要比在全人群高的多，但仍然是少数。大部分未鉴别诊断出疾病的矮身高儿童，被分类为“特发性矮身高”。在大部分研究中，所发现的这种疾病的百分数在5%左右。在Wessex的研究中，入学筛查出身高低于3rd百分位数的180 名儿童中，鉴别出8名（4.4%）儿童有器质性疾病。在Oxford生长研究中，Ahmed et al.报告 在3岁和4.5岁时身高低于-2SDS的260名儿童中，最近鉴别出有7名（3.0%）儿童为器质性疾病。在Utah生长研究中，555名儿童中的25名（4.5%）新近发现有GHD、甲状腺机能减退或特纳综合症，另有53名儿童（9.5%）有生长不良（身高低于3rd百分位数和/或生长速度低于5cm/yr） 的其它医学病因。在这些报告中，都没有清楚地说明SGA出生的矮身高儿童的百分数。 在一项转诊至普通儿科门诊的矮身高儿童的研究中，发现5%的矮身高儿童有病因，15%为 低孕龄出生体重和身长史（SGA）。与这些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.发现新近诊断的引起生长不良器质性疾病的百分数较高（分别为23.7%，278名中66名；40%， 198名中79名），但这些研究中的儿童是因矮身高而转诊到专门生长中心的儿童，无特别的人体测量学或异常标准的选择。
最近，我们估计，到儿科诊所就诊时无低出生体重或身长史，也无病理检出，因此可被分类为ISS的矮身高儿童在80%左右。
2.7 ISS的自然生长史如何？
在最近的20年中，发表了几项关于ISS儿童自发生长形式的研究。其中有一项研究采用了专家组提议的分类，将儿童再分为FSS 和 NFSS，然后根据青春期发身开始再将每一组分为两 组。FSS男女受试者的平均成年身高分别比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS与青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受试者平均成年身高分别比靶身高低8.3cm和6.8cm，但却比最 初的身高SDS高许多。因此，ISS儿童身高SDS的自发赶上生长很大程度上依赖于FSS和NFSS儿 童百分数分布：身高SDS的增长在0.5-1.5SDS之间。平均成年身高比预测的成年身高（根据骨龄）低几厘米。自然ISS儿童的平均成年身高与预测的平均成年身高非常相似，但存在主要与 骨龄延迟有关的个体间的较大变异：延迟越多过高预测的也越多，延迟越少过低预测的也越少，提示目前使用的基于骨龄的预测公式是不准确的。在最近的一篇综述中，对这问题有更为详细的讨论。
总之，FSS和NFSS的自然生长史在开始时身高SDS，预测的成年身高和靶身高的相互关系方面存在有相当大的差异，成年身高与青春期前身高SDS和骨龄延迟高度相关。FSS个体的成 年身高SDS减最初身高SDS的差值小于NFSS，并与骨龄延迟相关。成年身高减预测的成年身高 与骨龄延迟负相关。最后，NFSS和SGA的成年身高减靶身高低于FSS。在评价促进生长治疗时， 必须考虑到这些问题。
2.8 ISS诊断对儿童及其父母的跨文化意义是什么？
生活在低社会经济环境家庭中，矮身高极少是优先考虑的问题，因此就医率低，受到其它因素，例如就业、住房和经济条件所限是可以理解的。就医学来说，危及生命的疾病优先。这些实际问题强调了要在社区进行矮身高基础筛查，但在许多国家的社会经济发展较低或城市中心区域缺乏工作人员与设备。除极端情况下以外，受过教育的中等阶层家庭的父母对儿童矮身高关心程度更高，而且对男孩的关心更甚于女孩。在富足国家，贫穷人群中矮身高常常忽略，因此就诊者很少。
可以认为，父母关心儿童的生长，加之矮身高是“弱势”的广泛认识及重组GH的应用，将导致GH治疗ISS儿童的发展。
2.9 开始调查矮身高病人的标准是什么？
关于对转诊的矮身高儿童，专门医生应当使用的或是开始调查的标准尚无共识。对于筛查的目的，许多临床医生评价三种生长参数：
（1）儿童身高与最适用标准比较，得出儿童身 高所处的位置（SDS或百分数）；
（2）儿童身高SDS与基于父母身高的靶身高SDS比较；
（3）根据以往的缓慢生长的数据（生长偏移，生长停滞）比较儿童的生长曲线，观察横跨的SDS或 百分位数曲线，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS参数。据最近的报告，依据生长速度的生长学筛查指南导致了更多的转诊儿童，身高SDS与靶身高SDS之间的差距是比身高SDS和一段时间内身高SDS的变化更好的筛查特纳综合症和其它疾病的参数，虽然所报告的父母身高的准确性较低。
最近，报告了一项敏感性和特异性适当的基于证据的指南。对于大于3岁的青春期前儿童， 身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],对于特纳综 合症和其它疾病的检出有合理的敏感性（77-86%）和高度特异性（98.1-98.5%）。但在小年 龄儿童应用这些检查参数的效果较差。
对于转诊至专门门诊的矮身高病人，开始调查的标准也存在争论。有人认为筛查转诊儿 童使用的标准也可应用于做进一步检查的决定。
3. 矮身高的诊断评价
3.1. 诊断过程
对于到诊所就医的矮身高儿童，诊断过程的目的在于通过详尽病史、身体检查、实验室检查和放射学检查而检出矮身高的病因。如果未发现已知矮身高的病因，可以做出特发性矮 身高的“诊断”（使用排除方法）。
3.1.1. 对这些病人应当搜集那些病史资料？
表1列出了应当搜集的病史要素（非完全的）。如果病史显示出生体重和/身长低，并3岁左右时身高SDS<-2.0，可诊断为SGA后的持久性矮身高。现已了解到约10%的的低出生体重和/ 身长的儿童（小于孕龄儿，SGA）持续矮身高。其它的病史应检查情感剥夺症状（社会心理性 矮身高）和儿童的应激与焦虑水平，以及父母的关心。
3.1.2. 身体检查记录那些内容？
身体检查的目的是检测众多矮身高病因之一的线索（表1）。首先，应当测量仰卧身长或 身高（根据儿童年龄），体重，头围，坐高（或下体节）和臂展也应仔细检查面部和身体畸形特征。最好是让病人正对坐位的医生站立进行检查，以这种方式检查可得出特纳综合症和努南综合症疾病线索。异常的身体比例是骨骼异常的主要征兆，畸形特征可引起对各种原发性生长疾病（综合症）的注意。较短的臂长和臂展可评价SHOX 缺失的可能性。
3.1.3. 对这些病人应当做哪些实验室筛查检验？
即使在病史和身体检查中未检出异常，也可能存在引起矮身高表现的器官性疾病，例如GH缺乏、特纳综合症、乳糜泻、库欣氏综合症和肾酸中毒。因此，进行实验室检查来筛查这 些疾病是重要的。教科书提供了可能的检查项目，而且也有关于儿童青少年生长激素缺乏诊 断指南的专家意见的文献。
理想的建议应当建立在各种因素，例如疾病发生率、仅表现为生长延迟疾病的发生率、 检测的敏感性和特异性、检测的成本以及对病人意义的基础上。在缺少这些资料的情况下，作者认为有足够的理由进行表2的检查，表2是在一项国家共识声明基础上，经过发表的文献 的严格评论后修改而成。
第一类实验室检查项目为血液学参数、细胞计数、白细胞分化和红血球沉降率(ESR)。 其主要目的是检出或排除贫血和炎性疾病感染。一项国际调查表明，在大部分有诊断指南的 国家都推荐这些检查。已有的文献说明，在地中海贫血、镰状细胞疾病与生长延迟之间存在 高度相关。同样，Stephensen et al.提出了感染性疾病与线性生长之间相关的证据。贫血和 感染也可能是其它与生长有关疾病的最初征兆，例如库欣氏疾病、乳糜泻(CD)、或囊性纤维 化疾病(CF)。ESR是检测IBD疾病的重要参数。在低出生体重或身长的婴儿或儿童，对于可靠 的出汗实验来说，CF的先验概率非常低。同样的结论可能也适用于感染性疾病参数，但尚缺 乏实验数据。然而，由于对其它生长相关疾病的检查，贫血和感染是重要的、无损伤的和相 对便宜的参数，所以我们建议在对所有矮身高儿童的常规检查中保留这些参数。
在各种教科书中，诊断检查包括肝功能检验。在50%以上的有矮身高评价指南的国家中， 都推荐ASAT和ALAT。虽然Sokol et al.的结论为慢性肝病儿童普遍生长延迟，但在我们30多 年的经历中尚未遇到肝功能检验显示肝脏疾病而无症状的矮身高儿童。因此，我们认为应当在矮身高常规诊断检查中取消这些参数。 是否常规筛查肾病也不确定，钙/磷疾病和吸收不良对无症状儿童是有价值的。但是在50%以上的有矮身高诊断指南的国家，推荐评价电解质类、白蛋白和肌酸酐。这与证明几种肾脏疾病与矮身高有关，以及诊断时可能存在生长延迟而无其它临床症状的研究文献相一致。当存在营养不良症状时，可能要考虑血红蛋白和寄生虫的大便检验，和血清铁蛋白及前白蛋白检验。
酸碱平衡是简单而便宜的检验，用于筛查诸如肾酸中毒类的肾脏疾病，仅32%的有指南国 家推荐这种检查。许多研究报告，生长停滞是严重肾小管末端酸中毒病人最初的和主要的症 状。但在2-3岁以后这种诊断是完全不可能的，因此，我们建议仅在婴儿和学步儿童的评价中 包括该项检验。如前述，全面的文献综述表明，矮身高儿童应当评价CD，因为在2-8%的矮身 高儿童无肠胃症状，CD可能是基础病因，而且如果排除了其它矮身高病因后这种风险增加到 19-59%。在目前，以抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体是鉴别风险病人的最好方法。 为正确解释这些结果，必须通过测量总IgA来排除IgA缺乏，因为7-10%的CD病人有IgA缺乏。 虽然抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体有良好的敏感性和特异性，但确诊CD的金标准仍然是肠活组织检查。在矮身高儿童的诊断中，检测TSH和FT4排除甲状腺机能减退存在国际 性共识。临床经验和甲状腺机能减退发生率支持诊断中应用这些检查。
因为生长激素缺乏是通过生长学筛查所检出的重要的疾病之一，所以在诊断检查中显然 应当包括IGF-I，大部分有指南的国家都使用这个选项。在50%的有指南的国家，推荐矮身高 诊断检查中使用FSH作为筛查特纳综合症的指标，但在其它国家则认为该参数无诊断价值。根据文献，对无法解释的矮身高女孩，无论FSH是否升高，都应考虑特纳综合症的诊断。因此， 我们认为对于在初步实验室筛查中未变现任何异常的矮身高女孩都应进行染色体分析。对生殖器异常的矮身高男孩应当进行核型分析，但也应当了解到无生殖器异常的男孩也可能遇到 XY/X核型。如果强烈怀疑继发性生长疾病，而所有检测为阴性时，即使抗-组织谷胺酰胺酶抗 体或抗-肌内膜抗体阴性，也要考虑肠活组织检查以排除乳糜泻……【待续】