长期使用GnRHa可抑制患儿促性腺激素的分泌，从而抑制卵巢发育，延缓骨龄增长，改善成年身高。多年来GnRHa在临床治疗中枢性性早熟方面，取得了显著成效。此前，已积累了许多CPP病人的大样本，学者通过长期的跟踪观察、分析治疗中和停止治疗后的变化得知，许多患者已达到了成年身高，但学术界对其改善成年身高仍存争议。

GnRHa类似物治疗“特发性中枢性性早熟”安全吗？2008年，意大利知名学者安娜·玛丽亚·帕斯魁诺对87名特发性性早熟女孩进行了长期观察，评价以GnRHa治疗特发性中枢性性早熟女孩对其成年身高、体重指数（BMI）、骨密度和生殖功能的影响。

CPP：中枢性性早熟；ICPP:特发性中枢性性早熟；FSH：卵泡刺激素；LH：促黄体素；TH:靶身高（遗传身高）；BMD：骨矿物质密度

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一、诊断标准

1）在生活年龄8岁前乳房开始发育（Tanner等级B2或以上）；

2）对GnRHa刺激试验出现青春期LH反应(>7 IU/l) ；

3）身高速度增加和骨龄提前生活年龄至少1岁 ；

4）子宫超声长度大于3.5cm和卵巢体积大于1.5cm3 ；

5）磁共振成像（MRI）无下丘脑-垂体器质性病变表现，这些女孩即为“特发性中枢性性早熟”。

二、治疗方案

每21-25天肌肉注射100-120ug/kg剂量的长效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)。

在第一次注射GnRHa前、后21天，口服100mg/d的醋酸环孕酮（分两次口服），最后一周剂量减小到50mg/d，预防突发升高期促性腺激素的刺激作用。

三、停止治疗标准

成年身高的增加不是GnRHa治疗的全部目的。7岁以下的女孩开始以GnRHa治疗的主要因素似乎是青春期发育进展速度、心理学问题（这取决于个人敏感性）和连续多年损失线性生长。

一般建议停药时间：生活年龄10.2–13.5岁；骨龄为12–14.2岁。

不能确定固定的尺度（如骨龄，生活年龄，身高速度减慢）作为停止治疗的标准，最好是考虑到每个人对身高的满意程度、顺从性和生活质量，包括与其同伴同时出现性征发育等因素。

四、治疗结果

对受试者每6个月评价一次身高、体重、骨龄、发育等级和标准GnRH试验后的促黄体素与卵泡刺激素；检查子宫超声长度、卵巢体积，得出如下规律：

（1）成年身高显著提高

如图，GnRHa治疗4.2±1.6年后达到的成年身高为159.8±5.3 cm，高于治疗前（发育提前与发育正常类型）的预测成年身高。治疗对成年身高的增加分别为5.1±4.5cm和9.5±4.6cm，且高于靶身高。

治疗前、开始治疗时和成年后身高特征

87名治疗女孩与32名类似未治疗的对照组女孩比较表明，未治疗女孩的成年身高与治疗女孩相比显著较低(5.4 cm)、也显著低于靶身高(4.3±5.7cm；P < 0.01)和预测成年身高（发育正常预测表约低6cm；发育提前预测表约低5cm，P<0.001）。

喜高提醒：本文研究样本为欧洲儿童，因种族差异，G-P与B-P成年身高预测法不适用中国儿童，建议医生使用《中华-05》身高预测法预测中国儿童成年身高。

（2）BMI呈增长趋势，与治疗前正相关

治疗前、开始治疗时和成年后BMI特征

除个别数据外，治疗全过程中BMI百分位数或SDS保持不变，但BMI基本上是增长的。而且，在治疗结束时超重或肥胖的病人处于开始时的相同位置上。回归分析表明，治疗结束时与开始治疗时的BMI和SDS正相关。

（3）骨密度降低，性腺功能恢复后正常

如图，在治疗结束时，平均矿物骨密度和体积骨密度均显著低于32名未治疗的类似ICPP 病人，在性腺活动完全恢复后，两者与对照组无显著性差异。

治疗结束时和性腺活动完全恢复后BMD特征

喜高提醒：骨密度降低或与骨骼快速生长及维生素、矿物质等营养摄入不足有关，建议在治疗过程中补充钙铁锌，维生素AD等，促进骨质沉积，缓解骨密度下降的症状。

（4）对FSH、LH、雌二醇、卵巢体积及子宫长度、月经和孕育后代的影响

治疗前、治疗1年后和停止治疗一年后对受访者进行基础血浆雌二醇水平、GnRHa刺激试验的LH和FSH反应检测得知：

A. 治疗过程中血浆LH和FSH都受到抑制，显著低于治疗前；在治疗后1年时，都分别回升。

B. 治疗中雌二醇水平显著低于治疗前，在治疗停止后1年上升。

C. 治疗中卵巢体积下降，子宫长度无变化，治疗结束后均恢复到正常范围。

D. 在停止治疗后0.9±0.4年出现初潮，平均年龄为13.6±1.1岁，月经正常。

E. 有6名女孩怀孕，并正常分娩了后代。

六、安全性

未观察到皮疹、过敏反应等有关的副作用。

七、尚未明确的

本次研究样本中的超重和肥胖数量少，未解决此前学者关于“受访者治疗中和治疗后的BMI增长变化”的趋势争议。

总之，对ICPP的GnRHa治疗是安全的，对生殖系统，骨密度和BMI的影响是可逆的，有助于达到接近靶身高的成年身高。由于个体差异，对于8岁以上青春期的女孩，应更多关注除身高增长之外的其他指标。

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参考文献：

《87名特发性性早熟女孩治疗的成年身高BMI》【手机端访问网址】

Pasquino A M, Pucarelli I, Accardo F, et al. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(1):190-195.

《87名特发性性早熟女孩治疗的成年身高BMI》【PC端访问网址】