在《矮身高的遗传学评价（上）》中，介绍了矮身高的病史、身体检查、放射学和实验室筛查等内容，接下来的文章将围绕矮身高的生长激素缺乏等内容展开。

摘要：在对矮身高儿童进行适当的病史、生长分析和身体检查后，进行放射线和实验室筛查，临床医生可决定进行遗传学检测。我们提出了几种用来确立诊断的临床程序。严重单纯生长激素缺乏和阳性家族史的儿童应当检测GH1和GHRHR。几个基因缺陷可能引起多种垂体功能减退，其中最普遍的是PROP1和POU1F1。

GHR, STAT5B, IGF1, IGFALS 遗传缺陷可能引起GH抵抗，所有这些基因都有特定的临床和生物化学特征。IGF1R杂合子缺陷可见IGF-I抵抗。如果除矮身高外，存在其它畸形，应当与已知的畸形综合症相比较。如果不能确定明显的候选基因，可以采取全基因组方法检测缺失，重复和/或单亲二体性。

(Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011, 25(1):1-17.)

生长激素缺乏的遗传学评价

在本卷的第3章，以及以前的几篇综述文章中，详细报告了生长激素缺乏的遗传学病因（某些研究者称为“继发性IGF-I缺乏”）。重要的是，要看到单纯GH缺乏的鉴别诊断与多种垂体缺乏有相当的不同，与多种垂体缺乏相关的基因缺陷表型变异很大。表1列出了已知引起GH缺乏的基因缺陷，GH缺乏病人的IGF-I和IGFBP-3都低（<-2 SDS）或是处于正常范围的下半区。一般认为血清IGF-I>0 SDS实际上排除了GH缺乏。

根据最近在单纯先天性GH缺乏（IGHD）和正位垂体后叶的190家谱筛查GH1和GHRHR突变的报告，在11%的家谱中鉴别出了突变，家庭病例中存在高发生率（39%）。作者建议，有严重生长障碍和阳性家族史的IGHD病人应当筛查基因突变。有两项报告提示，GHSR（葛瑞林（Ghrelin）受体）缺陷也可能引起矮身高，其GH分泌可变。

在GH、TSH和促乳素（Prolactin，PRL)联合缺失而无畸形特征的病人，候选基因为PROP1和POU1F1，前者比后者更为多见。在PROP1缺陷病人中，不仅有不同基因突变的病人之间，而且受累相同突变的兄弟姐妹之间的临床表型不同，除了GH、TSH、PRL缺乏之外，受累病人也可能出现ACTH和促性腺激素缺乏。POU1F1缺失导致完全性GH和PRL缺失，和可变的继发性甲状腺机能减退（TSH缺乏）。表1中所提到的其它基因缺失与不同的发育缺陷和综合症有关。

生长激素抵抗的遗传学评价

在开始遗传学检查GH抵抗（也称为“原发性IGF-I缺乏”）不同病因前，需要进行生化评价，目前使用的主要手段是IGF-I生成试验，曾经报告了相当多的试验方式，但至今尚不确定哪种方法的准确性、检测GH抵抗与GH生物活性或分泌异常的灵敏性和特异性最好。这种试验的最初版本(33 μg GH/kg/天，4天)似乎不是最理想的，因为如果初始值很低的话，正常化血清IGF-I，特别是对IGFBP-3所需要的天数过多。在以前发表的文章中，我们提倡增加IGF-I生成试验的剂量，使用7天3阶段的0.7, 1.4和2.8 mg/m2/天的剂量，洗脱期至少4周。但是，初步数据表明，2周的GH处理可能最好，因为IGF-I几乎达到了3个月后的相同水平。

表2和表3为最近在GH抵抗的基因缺失（基因型）儿童了解到的GH抵抗病因、典型的临床表现（表型）和典型的实验室结果（化学型）。在分析该表时，读者应当记住，该表根据于所发表的病例，不存在确认病例的偏差。这就意味着，大部分一种基因缺陷严重病例很容易被发现，并因此而早于轻微病例。所以，临床表现的时间范围可能被加宽了。

根据突变的位置，纯合子GHR突变的临床特征可能有很大的不同，在某些病例GHR突变的杂合性也可能与生长障碍有关。本卷的第3章给出了GHR异常的详细报告。我们认为，如果病人表现出严重生长障碍、低血清IGF-I和IGFBP-3、GH分泌升高、PRL正常或仅轻微升高、在IGF-I生成试验中IGF-I和IGFBP-3不增高或增加不多，那么将有充分的理由进行GHR缺陷的遗传学检查。低血清GH结合蛋白（GHBP）水平大大增加了这种缺陷的可能性，但要看到基因跨膜或细胞内部分的GHR突变可能存在正常的，甚至升高的GHBP。异常不仅发生在DNA水平上，也可能发生在转录和翻译水平上。例如，根据成纤维细胞试验，在4名推测为特发性矮身高儿童提出了GH/JAK-STAT轴信号转导作用的假设，并且最近提出，俾格米人的矮小可能与GHR严重低表达有关。

纯合子STAT5B缺陷也与严重GH抵抗和生长障碍有关，但除了1名之外的所有病例也与严重免疫疾病有关，并发现除1名外所有病人血清PRL升高的初步数据提示，STAT5b杂合缺陷也可能导致身高SDS轻微下降。

与GH抵抗和免疫缺陷联合相关的另外一个基因是IKBKB (IkappaB)。在两名有严重免疫问题和矮身高的独立病例，发现了该基因的杂合子突变。我们报告了其中一名严重矮身高和GH抵抗的病人，其突变嵌合体的父亲也很矮，有低血清IGF-I，在儿童期经历了轻微的免疫问题。

虽然GHR, STAT5B 和IKBKB缺陷可见为GH-IGF-I轴“近端”的疾病，但也有其它两个属于轴“远端”的基因缺陷：IGF1 和 IGFALS（表3）。IGF1 缺陷以很低的（在缺失和无义突变病例）或升高的（在IGF-I测定中检测到IGF-I分子突变的病例）血清IGF-I和正常IGFBP-3为特征。在IGFALS缺陷中，IGF-I和IGFBP-3很低，不过血清IGFBP-3 SDS甚至有低于IGF-I SDS的倾向。

纯合子IGF1缺陷可能非常少见。在第一次报告外显子4和5的纯合子IGF1缺陷后，我们发表了两名同胞受累纯合子无义突变的家庭，最近报告了受累不太严重的第3例，可能存在第4例。然而，虽然表型非常相似，但后来在健康对照组外显子6的3'UTR多聚腺苷酸位点上也发现了假设的遗传畸变。IGF1突变或缺失的杂合性可能与轻微身高损失（约为1 SDS）有关，如果出现在遗传性矮身高家庭则可能为矮身高。

纯合子IGFALS缺陷与更轻微身高损害有关，实际上最初发表的病例为儿童期和青春期矮身高，但有正常的成年身高。最近发表了对这种临床综合症的全面描述。IGFALS缺陷的杂合性似乎导致身高1 SDS的损失，在矮小遗传背景家庭也可能引起矮身高。

关于IGF2，就我们所知已经报告了两名病人，出生前和出生后的生长延迟与父亲源的染色体平衡易位，IGF2基因调节区域断裂有关。尚未报告有突变或缺失。11p15（包括IGF2）的印记紊乱引起拉塞尔-西尔弗（Russell–Silver）综合症，但其它的遗传缺陷也与这种综合症相关。

IGF-I抵抗的遗传学评价

目前，唯一已知的IGF-I抵抗的病因是IGF-I受体基因(IGF1R)的杂合子（或混合杂合子）缺陷（突变或缺失）。表3中汇总了诊断特征。对杂合子IGF1R缺陷儿童的最近结果表明，表型比首例报告后所假设的更加可变，可能是由于较早提到的首例报告的新病理疾病更严重所致。最近，Ester et al提出了杂合子IGF1R突变或染色体15q缺失的最重和最轻的临床表现。主要的标准包括小的出生大小、小头围、IGF-I>+1 SDS，在15q终端缺失病例可见发育延迟和心脏异常。在我们的病例系列中，2~3%的SGA出生的矮身高儿童可见IGF1R缺陷。在很大一部分的IGF1R缺陷病例，IGF1R是15q终端区域较大缺失中的一部分。这些病例表现为许多其它的临床特征，似乎与该基因组区域的其它基因相关。

也很可能存在与矮身高有关的IGF-I信号转导通路紊乱。但是，至今尚未在人类发现。

畸形综合症的遗传学评价

在身体检查时，儿科内分泌医生常常也遇到一种或多种异常，特别是有畸形特征的矮身高儿童。表现为矮身高的临床症状很多。在2003年和2009年已经发表了矮身高遗传学病因及实践指南，然而这些都是不完全的，而且在短期即过时。表4选择性列出了与矮身高有关的综合症（非完全的）。我们认为，在身体检查时儿科内分泌和临床遗传学医生联合门诊，有利于对有一种或多种其它异常的儿童的诊断。

曾经提出了少数综合症的诊断标准。与矮身高有关的相对多见的遗传性疾病是SHOX单倍体不足(Leri–Weill软骨骨生成障碍)，最近也提出了遗传学诊断标准。在以前诊断为特发性矮身高（ISS）的儿童中，发现2~4%的儿童有SHOX单倍体不足（杂合性SHOX突变或缺失或增强区域的异常）。已经提出BNP可能是SHOX的靶基因。有趣的是，在肢端肢中发育不全（马罗托型）病例亲属的研究表明，CNP受体(NPR2)缺陷杂合性可能是矮身高的基础病因之一。这些观察支持了BNP和CNP是重要的生长调节因子的假设，该通路的缺陷可能引起生长疾病。最近，在全基因组关联研究中发现了进一步支持CNP信号转导通路参与的证据。

如果检查未发现可疑的诊断，我们主张，对于身体检查的异常性，都要在数据库中搜索，例如OMIM，来分析病人可能的综合症。也可能要考虑进行SNP-阵列分析，因为可以预期，联合出现矮身高和其它异常的儿童，例如智力发育延迟，发现缺失或重复的可能性大于无其它临床特征的矮身高儿童。

实验室方法

a）候选基因法

在许多国家，有对许多基因（包括矮身高基因）进行遗传学分析的遗传试验室网络。在互联网上通常有能够进行分析的实验室信息，即使不是临床遗传学医师会诊，一般也能获得额外的信息。

关于通常使用的方法，我们参照遗传学手册，最近的儿科内分泌教科书关于儿科内分泌学能够进行的染色体分析和分子学检测的章节。目前正在使用的简单和快速的多重连接探针扩增 (multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA)为第一步，来筛查候选基因的缺失或重复。如果分析结果为阴性，下一步通常为直接测序。

b）全基因组方法

在没有候选基因直接线索的情况下，可能需要其它方法来鉴别可能的基因，例如“定位克隆”，说的是根据其在染色体上的位置信息分离出基因的方法。如果在一个家庭内有足够的病例，或有同一表型的不同家庭，可进行连锁分析。

另外一种方法是对小缺失或重复，使用微阵列或阵列CGH分析方法，以SNP分析筛查基因组。使用微阵列也可检查单亲二体。使用这种技术，可发现与表型相关的新基因。但是，发现缺失和重复时，通常仍然要做许多的努力来确定导致表型的基因。

全基因组测序已经可能，但广泛使用仍然太昂贵。但是，可以预测，在几年之内，可以承担得起的价格进行全基因组测序，并将应用于检测以前未发现的致病基因的突变。这无疑是遗传学诊断的革命性进展，但也将带来新的挑战，例如如何确定多基因变异体病原性。

临床程序

根据GH-IGF-I轴遗传性疾病儿童的临床和生化表型，在2005年我们提出了矮身高儿童的诊断步骤。在这一期间，已有更多的该轴不同基因缺陷的临床表现资料，所以我们改编了以前的版本。在图2、图3中说明了新的建议，但是我们要强调是，根据所提出的步骤进行遗传学检测，还没有所检测出的遗传缺陷的百分数数据。我们的经验仅依据几例GH抵抗病人的表型和化学型，在实际上发现了与GH抵抗相关的一种已知基因的缺失。对于先天性GH缺乏病人的遗传学检测也是同样。

结论

矮身高的遗传学评价以详细的病史、身体检测、生长分析、放射学和生化测定分析开始。为了分析出生大小、头围、身体比例、骨骼调查（如果怀疑骨骼发育不良）的候选基因，GH刺激试验、血清IGF-I和IGFBP-3是必要的。如果怀疑GH抵抗，可进行IGF-I生成试验。如果矮身高与发育缺陷有关，可在数据库中进行“电脑硅片”（in silico）搜索，将个体病人数据与已经发表的所有综合症数据进行匹配比较。在本文中我们提供了几种临床步骤，但读者应当清楚，在未来几年中该综述中所报告的所有疾病临床谱可能会扩展。