Peter A Lee,¹ John Germak,² Robert Gut,² Naum Khutoryansky,² and Judith Ross³

¹Department of Pediatrics, Milton S. Hershey Medical Center, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, USA; ²Novo Nordisk Inc, Princeton, NJ, USA; ³Department of Pediatrics, Thomas Jefferson University duPont Hospital for Children, Philadelphia, PA, USA

摘要：目的：使用美国诺德生长激素（Norditropin研究：Web注册研究计划（ANSWER）数据，鉴别对GH激素治疗儿童生长相关的因素。方法：符合条件为GH缺乏、多种垂体激素缺乏、特发性矮身高、特纳综合症或有小于孕龄儿病史的未使用过GH的儿童（n=1002）。使用纵断统计学方法，鉴别预测GHD病人2年治疗后身高SDS与基线之间变化(ΔHSDS)的因素。结果：在观察期间，所有不同诊断类别的ΔHSDS逐渐增加。按显著性排列，ΔHSDS的显著性预测因素为：4个月时的身高速度（HV）>基线年龄>基线HSDS>基线身体质量指数（BMI）>胰岛素样生长因子I（IGF-I）SDS；性别无显著性。4个月时HV和BMI SDS为正相关，而基线年龄、HSDS和IGF-I SDS 与ΔHSDS负相关。结论：这些结果可能有助于根据治疗前的特征和早期生长反应指导GH治疗。 （Int J Pediatr Endocrinol. 2011; 2011(1): 6.）

前 言

外源性生长激素治疗已成为完全接受的儿童生长障碍治疗方法。自1985年出现重组人生长激素（rhGH）以来，美国食品药物管理局已经批准了治疗许多降低身高生长的疾病，包括GH缺乏（GH deficiency，GHD）、特纳综合症（Turner syndrome，TS）、努南综合症（Noonan syndrome，NS）、小于孕龄儿出生的儿童（small for gestational age，SGA）、普拉德-威利综合症（Prader-Willi syndrome，PWS）、特发性矮身高（idiopathic short stature，ISS）和SHOX（short stature homeobox，矮身高同源框）基因单倍体不足。

已经证实GH治疗增加不同生长疾病儿童的短期身高和成年身高。但是，在不同诊断类别中对这种治疗的反应有相当大的可变性，更加难以决定是否以GH治疗，何时开始治疗，以及使用多大剂量治疗。

临床试验和分析报告提示，有多种因素影响对GH治疗的反应。ISS病人对GH治疗有更好反应的变量包括第一年的生长反应、开始治疗时的较小年龄，开始治疗时身高与靶身高SDS的差值(HSDS)，以及GH剂量。其它的因素可能包括基础遗传疾病，共存疾病和对治疗的顺应性。目前，已经提出了结合病人和治疗相关信息的身高预测模型，包括预测单纯或特发性GHD、SGA、慢性肾病、ISS和TS病人对GH反应的模型。这些模型有助于个体化GH治疗计划，并可根据早期生长反应调整治疗。即使GH治疗方案可以根据生长反应模型预测，但现有的模型仅解释了GH反应可变性的一半左右。在现有模型上增加遗传的、生化的以及其它新变量可能改善准确性和临床效用。

自2002年来，ANSWER注册计划就开始搜集接受诺德生长激素（Norditropin）的病人信息。参加ANSWER计划在于医生的决断，并包括了使用生长激素治疗的不同诊断疾病。本文的目的是报告不同诊断疾病类别的生长反应，鉴别GHD儿童GH治疗头2年内与更大生长反应有关的因素。

方 法

Answer注册计划

    本分析数据来自于ANSWER注册计划。ANSWER注册计划搜集美国以诺德生长激素治疗病人的长期和安全性资料，参加研究的医生使用ANSWER注册计划格式，输入病人病史和身体检查数据，所有病例都取得了知情同意书。虽然注册登记了以前无GH治疗和经GH治疗的病人，但为了本研究的目的，本研究仅包括了下列不同诊断类型中未经GH治疗的病人：1）GHD（单纯/特发性），2）多种垂体激素缺乏（MPHD），3）TS，4）ISS。

研究方案

在第一次访问和/或追踪访问时搜集病人数据，包括年龄、GH剂量、HSDS、胰岛素样生长因子I（IGF-I）SDS、体重指数（BMI）、骨龄和每年身高生长速度（HV）。也记录刺激试验最大GH浓度，根据国家疾病预防和控制中心标准公式计算身高和BMI SDS。使用诊断系统实验室的标准计算IGF-I SDS。搜集基线和GH治疗4个月、1年、2年时的数据。在1个月的窗口之内搜集4个月时的数据，在3个月的窗口内搜集1年、2年时的数据。为了消除可能的错误，使用下列原则排除病人：无基线、4个月、1年和2年时身高的；基线年龄为0或>18岁；基线HSDS小于-5或大于+2的；基线身高<35cm或>200cm的。另外，关键变量基线数据或后来数据难以置信的病人也将排除（根据这些标准，3.77%的受试者被排除）。

回归模型

使用纵断统计学方法鉴别具有显著性的预测HSDS变化(ΔHSDS)的因素。模型包括第一年和第二年治疗追踪搜集的ΔHSDS，对第一年HV与基线年龄平均值曲线应用平滑方法。由于MPHD、TS、SGA和ISS病人数量有限，仅对GHD病人进行了回归分析。使用多项式回归构建曲线，在身高SDS并非基线年龄的函数前提下，二次函数就提供了充分的拟合，虽然更多的项（例如，3次和4次函数）无统计学显著性。

结 果

基线人口统计学

ANSWER注册计划包括有9000名病人的信息，所选择诊断类别中(GHD，MPHD, TS，SGA和ISS) 共有1002名未经GH治疗的病人符合进入分析的标准。表1为不同诊断类别受试者的基线特征。研究包括了698名GHD、71名MPHD、60名TS和50名ISS病人的纵断数据。MPHD、SGA、TS组平均基线年龄(分别为6.4,7.1和8.5岁)低于GHD和ISS组（分别为10.9和11.2岁）。GHD和MPHD病人的平均基线GH峰值最低(分别为5.5和3.6ng/mL)。MPHD病人的平均基线GH剂量(μg/kg/d)最低，与较高程度的GH缺乏和以及相关GH敏感性相一致。所有诊断组2年治疗中GH剂量的增加未超过0.007mg/kg/d，说明变化范围较窄。 

身高结果

表2为GH治疗2年对ΔHSDS的影响。ΔHSDS逐渐增加，其范围为：4个月时0.15（ISS）至0.37（MPHD）；在2年时0.82（TS）至1.20（MPHD），MPHD和SGA在1年时和2年时的ΔHSDS最大。4个月时MPHD的HV为13.6cm/年，其它疾病组在8.33（TS）至9.96（SGA）cm/年之间（图1）。在每诊断组中，第一年中的HV最大，在第二年中逐渐下降。在第1年时，MPHD的平均HV最大，为10.74cm/年，其它诊断组在7.97（TS）和9.57（GHD）之间。 

回归分析

对GHD病人的HSDS进行了线性回归分析（表3）。与第1年和第2年ΔHSDS显著相关的变量包括4个月时HV和基线年龄、HSDS、BMI SDS和IGF-I SDS。ΔHSDS的预测因素的相对重要性排列为：4个月时的HV>基线年龄>基线HSDS>基线BMI SDS>基线IGF-I SDS。在4个月时的HV和基线BMI SDS与ΔHSDS正相关，而基线年龄、HSDS和IGF-I SDS与ΔHSDS负相关。性别的影响小于上述因素，其相关并无显著性。 

使用平均值建立平滑曲线的分析证明了男女GHD病人第1年ΔHSDS与基线年龄之间的关系（图2A和2B），以及第一年HV与基线年龄之间的关系。这些曲线表明，较小的基线年龄与较大的ΔHSDS和HV有关。在男女病人的ΔHSDS和第1年HV也观察到了类似的曲线。

讨 论

在本文对GHD、MPHD、TS、SGA和ISS病人的GH治疗纵断研究中，HSDS得到改善。在GHD病人，鉴别出了与第1年和第2年GH治疗中生长反应相关的几个变量。4个月时HV是最显著的预测GH治疗前2年ΔHSDS的因素。4个月时HV是有力的预测因素是一个新的发现，因为许多研究均未报告治疗周期中这样早的生长情况。其它影响预测HSDS结果的因素排列顺序为：较小的基线年龄>较低食物基线HSDS>较大的基线BMI SDS>较低的基线IGF-I SDS。

对于GHD病人，如同以前所证明的那样，年龄和基线HSDS是决定对GH反应的重要因素。但是，其它报告也指出了其它显著性因素，例如出生体重SDS和GH剂量。本文结果也表明，较大的基线BMI与GHD病人GH治疗反应正相关。在Kabi国际生长研究中，出生体重SDS和体重SDS与GH治疗生长反应相关，提示儿童体重越大，所预期的GH治疗生长反应也越大。本研究中BMI的影响至少部分地反映了营养对GH治疗结果最佳化的重要性。

总体上讲，本文分析结果与以前发表的特定病人组结果是一致的。以前一项对TS病人的预测研究表明，对GH第1年的生长反应受到每周剂量、生活年龄、HSDS、体重SDS、每周注射次数以及附加氧氢龙治疗的显著影响。预测更长治疗期间（2-4年）生长反应的因素包括前1年HV、GH周剂量、体重SDS、年龄和氧氢龙治疗。一项研究发现，SGA病人第1年生长反应是第2年生长反应的最重要的预测因素。与GH治疗生长反应显著相关的其它因素有GH剂量、体重、开始治疗年龄和父母身高中值SDS。在ISS的研究鉴别出了预测GH治疗长期反应的其它因素，包括基线HSDS、GH剂量、治疗开始时的体重和第1年的生长反应。但重要的是，要认识到这类疾病可能是最异质性的，生长障碍可能由许多不同病因所引起。

其它研究的特定结果与本文分析一致，即性别对GH治疗反应无影响。Pfizer Kabi国际生长研究数据库分析结果发现，GH治疗2或3年对HV和HSDS的影响无显著的性别差异。在全国协作生长研究中的8018名ISS病人，性别对第1年HV或ΔHSDS无显著性影响。在最近的一项报告中，使用ANEWER注册计划的大样本GHD、MPHD、TS、SGA、NS和ISS男女病人估价了2年GH治疗追踪中ΔHSDS的性别差异，结果证明所有病人的ΔHSDS增加，但并未发现临床有关的性别差异。本文中早开始GH治疗的重要性研究结果也与以前的研究相一致。包括了342名（诊断为GHD或GH刺激实验GH最大反应<11ng/ml）病人的荷兰全国生长激素治疗注册研究表明，青春期前后开始治疗引起的HSDS的变化分别为0.71和0.58。法国2852名特发性GHD病人注册研究结果说明，青春期前开始GH治疗与显著的成年身高更大增加有关。虽然不清楚这项研究中不同诊断类别中青春期病人的比例，但平均基线生活年龄和骨龄与大部分青春期前的病人一致，可能减小了青春期对生长反应的影响。

基线年龄、HSDS、BMI SDS和IGF-I SDS与2年GH治疗生长反应之间的不同相关表明了不同的临床意义。基线年龄与GHD病人ΔHSDS和HV相关为促进最佳化生长尽可能早地开始GH治疗提供了进一步的支持。这个观点得到另一项证明GHD、MPHD、TS病人基线年龄与第1年HV相关的研究的支持。几项共识声明认为，只要做出诊断或证实了几项诊断类别的生长障碍，就要尽快地进行GH治疗。基线IGF-I与2年HSDS变化负相关与病人GHD更严重而对GH的作用敏感性增加相一致。在本非干涉的观察研究中，在反应临床实际的许多实验室测量了血清IGF-I，使用一致的方法计算IGF-I，以供分析。这也反映了GHD和MPHD病人组平均基线IGF-I低于非GHD病人。基线BMI SDS与ΔHSDS之间正相关可能强调了生长障碍病人营养的重要性，儿科病人BMI异常低可能是营养不良的征兆，也可能与生长障碍有关。最后，为矮身高或生长障碍的最佳化治疗，应当考虑基线年龄、HSDS、BMI SDS、IGF-I SDS在个体病人在GH治疗反应中的作用。

结 论

ANSWER注册计划所登记的大样本病人研究结果证明，所有诊断类别病人的ΔHSDS随时间逐渐增加，GHD病人4个月时的HV是2年GH治疗中ΔHSDS的最重要的预测因素，而性别则无影响。

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