Maki Fukami, Nobutake Matsuo¹, Tomonobu Hasegawa1, 

Seiji Sato²and Tsutomu Ogata

Department of Endocrinology and Metabolism, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan; ¹Department of Pediatrics, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan and ² Department of Pediatrics, Saitama Municipal Hospital, Saitama, Japan.

摘要 目的：报告SHOX单倍体不足和卵巢功能正常的生长学数据。

设计：1名14岁9个月的Leri–Weill软骨发育不良日本女孩，伴有短中肢矮身高，亚微观拟常染色体SHOX缺失，青春期发育速度正常（平均速度）。

方法：使用相应年龄的日本女孩生长标准评价生长学数据。

结果：由儿童期开始身高、腿长（LL）和臂展SDS仍然在正常范围之内，但在青春期受到损害，而其坐高（SH）在儿童期保持正常范围之内，并在所有观察期内几乎保持不变。因此，儿童期SH/LL比例SDS在正常范围之上，但在青春期下降。青春期身高增长减少是由青春期生长突增降低所致，初潮后不久突然停止生长。手长和掌长保持在正常范围之内，但在青春期下降。头围保持正常，在观察期几乎保持不变。

结论：结果提示SHOX单倍体不足和卵巢功能正常的女孩，由儿童期开始明显出现短中肢生长异常，在青春期由于卵巢雌性激素对骨成熟的影响而进一步加重。

(European Journal of Endocrinology (2003) 149:337–341)

前言

SHOX（矮身高同源框基因）由人类性染色体短臂拟常染色体区域（PAR1）所克隆，与特纳综合症的特定特征有关。在SHOX突变或拟常染色体SHOX微缺失病人的临床研究显示，SHOX单倍体不足不仅引起矮身高，而且也导致特纳综合症骨特征，例如短掌骨、肘外翻和Leri–Weill软骨发育不良（LWD）的马德隆畸形。因为女性的骨骼特征比男性更严重并在青春期更加明显，所以曾提出性腺雌性激素对骨组织发挥成熟性影响，SHOX单倍体不足引起生长板不均衡的过早融合，加重了骨损害，最终导致以女性显著和依赖于青春期生长速度的方式，使生长受到损害。

就我们所知，SHOX单倍体不足和性腺功能正常的纵断生长学资料贫乏，特别是尚无详细的长期的身体比例生长学数据的报告。本文中，我们报告1名SHOX单倍体不足和卵巢功能正常女孩的纵断生长学数据。

病例报告

这名女孩在经非异常妊娠和分娩后，孕龄40周出生。出生时身长50.0cm（+0.2 SDS）、体重3.50kg（+1.3 SDS）。父母非近亲并临床正常。在5岁1个月时，因矮身高就诊，身高95.1cm（-2.5 SDS）、体重16.2kg（-0.6 SDS），表现出轻微的肘外翻和短中肢。矮身高内分泌检查正常。在8岁9个月时，进行了左手腕和前臂骨调查，表现出LWD的双侧腕骨角度减小、远侧桡骨成角、桡骨缩短并弯曲。在14岁9个月最后的检查中，身高140.7cm（-3.0 SDS）、体重50.6kg（-0.1 SDS），表现出中等肘外翻、膝外翻和短中肢的临床特纳综合症骨特征。

方法

细胞发生和分子学分析

在病人知情同意后，采集病人和父母的血样。使用G带方法对50个外周淋巴细胞进行了染色体分析。对淋巴细胞中期进行了荧光原位杂交分析（FISH），探针覆盖在Xp/Yp端粒区域、SHOX（~500kb距Xp/Yp端粒）、PAR1上MIC2 (~2500kb距Xp/Yp端粒)，同时以Xq/Yq端粒区域探针作为内信号控制。Xq/Yq端粒区域探针以生物素标记，通过与荧光素耦联的抗生物素蛋白检测。其余探针以毛地黄毒苷标记，以罗丹明抗毛地黄毒苷检测。SHOX 50UTR CA重复标记进行微卫星分析。以荧光标记的前引物和未标记的反向引物，使用聚合酶链反应扩增0.3mg白细胞基因组DNA，在ABI PRISM 310自动测序仪上确定PCR产物的大小。引物序列以前已经报告。

生长学研究

以日本女孩的纵向生长标准评价身高的生长。使用日本女孩年龄标准评价坐高（SH）、腿长（LL,身高减坐高），SH/LL比例、臂展、手长（HL）、手掌长（PL）和头围（HC）。使用Ogata et al.的公式计算靶身高和靶身高范围。

成熟度测量

使用以日本人标准化的TW2方法测定骨龄（BA）。使用Tanner分类方法评价青春期发育分期。使用日本参考数据估价青春期速度和初潮年龄。

结果

细胞学和分子学研究

病人和父母的核型正常。FISH分析表明，病人有远端至MIC2（包括SHOX和Xp/Yp端粒区域）的杂合性亚微观缺失，而父母无PAR1的缺失。标记的SHOX 50UTR CA重复的微卫星分析显示，该病人有149bp峰，母亲有141bp和149bp峰，父亲有153bp峰，证实病人存在来自父亲X染色体的新SHOX缺失。

生长学研究

数据汇总于表1。病人青春期前的生长沿着-2 SDS生长曲线，青春期中生长曲线向下漂移（图1的左图）。其近最终身高明显低于靶身高（162cm, +0.9SDS）和靶身高范围（154~170cm，-0.7~+2.5 SDS）。青春期前身高生长速度低于正常范围，青春期稍增加，初潮后不久突然下降。

在儿童期至青春期观察期间，身高、LL, SH/LL比例和AS持续在正常范围之外，而SH、HL、PL和HC一直处于正常范围之内（图1）。此外，SH SDS几乎保持不变，但LL在刚好青春期前稍增长，在青春期明显下降，因此SH/LL比例 SDS在刚好进入青春期之前轻微增加，而在青春期显著增长。青春期中HL和PL稍下降。HC SDS几乎保持不变。

成熟度评价

成熟度数据见表1和图1。该病人的青春期发育相当于日本女孩平均速度。在12岁6个月出现初潮（日本正常女孩参考值为12.25±1.25岁），其后有规律的月经。青春期前骨龄与生活年龄类似，青春期中提前于生活年龄。

讨论

该女孩有SHOX单倍体不足和正常的卵巢功能。因为青春期发育几乎与日本正常女孩类似，所以其表型足以说明有这种联合表现女孩的生长学标准特征。

由儿童期开始，身高、LL、SH/LL比例、AS的SDS持续在正常范围之外，在青春期进一步降低，而SH、HC的SDS则保持在正常范围之内，并在观察期几乎不变。受累和未受累部位的分布与SHOX表达形式相一致，因为在前臂和腿，以及第一和第二咽弓部位的发育中的骨，检测到了SHOX的表达，而在椎骨和头盖骨中并未检测到SHOX的表达。同样，青春期中的中肢骨外观的恶化也与正常的卵巢功能不相矛盾，因为研究提示，SHOX单倍体不足与性腺雌性激素联合对骨的成熟（包括生长板的融合）具有增效作用。而且，本研究提示，青春期身高增长少是因为生长突增减小和初潮后不久停止生长所致。虽然为什么青春期前中肢骨暂时得到改善的问题尚待进一步的确定，但可能与生长突增开始有关，如身高生长图表所示。

HL和PL的SDS保持在正常范围之内，但在青春期下降。这种现象可能由肢体末端区域SHOX表达相对较弱的假设来解释。虽然特纳综合症出现短掌骨表明了掌骨中SHOX的表达，但在人类胚胎期，肢体末端的SHOX表达不如前臂和腿部区域那样明显支持了上述的假设。因此，在青春期前肢体末端生长良好，但在青春期因卵巢雌性激素作用而成熟加速，致使其生长受到了一些损害。这个观点可能也解释了，为什么青春期前骨龄与生活年龄相似，而在青春期却比生活年龄进展更快的现象。

该女孩的生长学特征与文献报告的非日本特纳综合症女孩大致相似。但本文女孩的短中肢似乎更加严重。虽然种族差异可能引起短中肢严重程度的不同，但主要的原因可能是这名女孩有正常的卵巢功能。不同的是，特纳综合症女孩的SH、 HL、PL和HC似乎损害更严重。关于这个问题，曾有假设，在特纳综合症，Xp-Yp同源淋巴基因单倍体不足引起淋巴发育不全，导致淋巴液淤积，因而淋巴腺扩张和淋巴水肿。因为淋巴腺扩张和淋巴水肿可能对邻近的组织/器官产生压缩作用，不仅是软组织外观和内在特纳综合症特征的主要原因，而且也是面部与颈部骨特征、肘外翻和短掌骨的改变因素。对发育中的骨组织的压缩作用可能更加损害了特纳综合症的SH、HL、PL和HC的生长。

结论，结果提示，由儿童期开始SHOX单倍体不足引起与短中肢相关的生长学异常，青春期中卵巢雌性激素促进骨成熟，进一步加重了生长学的异常。类似受累个体的进一步的研究可更好地说明SHOX单倍体不足同时卵巢功能正常的生长学特征。