B Rikken, J M Wit

Bureau of the Dutch Growth Foundation/Dutch Growth Hormone Working Group and Department of Paediatrics, Division of Endocrinology Wilhehmina Children's Hospital, P0 Box 18009, 3501 CA Utrecht, The Netherlands 

摘要：

为以年龄和性别修正身高速度，使用正常人群身高速度平均数和SD计算SD分值。但是，目前的方法不适合于青春期出现年龄范围内的青春期前儿童，因为参考标准人群年龄组是以青春期前/青春期人群混合组成。使用婴儿期-儿童期-青春期数学模型（ICP）可以由总生长曲线中分离出青春期组分。根据瑞典的纵断生长研究，采用ICP模型，在男孩至15.5岁、女孩至13.5岁，以12个月的间隔构建了新的青春期前儿童身高速度参考曲线。(Arch Dis Child, 1992, 67:1277-80)

在生长疾病的评价中，生长速度是识别生长异常、判断治疗干涉作用的主要参数之一。当在分析病人时，身高速度通常以SDS表示，以消除年龄和性别的影响。但是，在青春期开始年龄后仍然处于青春期前的儿童身高速度SDS的应用存在严重的方法学问题。这时的参考标准人群由青春期前和青春期中的儿童混合组成，因此整组的平均身高速度不代表青春期前儿童的平均数，这样也引起非正态分布。因此，所报告的青春期前儿童的平均数和SD仅至8.75岁（男）和6.75岁（女）。

为了扩展年龄范围，最好的解决办法是测量相对晚熟的健康青春期前儿童大样本的身高。但是，没有这样的数据资料。为了克服这个问题，英国的研究中，使用全组群的50th百分位数作为平均数，取生长结束前的SD（与青春期前末期的SD相同）假设为固定的SD。但是，混合的青春期前/青春期参考人群高估了青春期前儿童的平均身高速度。另外，也包括我们自己，假设人群骨龄的平均身高速度与生活年龄身高速度相等，以骨龄代替生活年龄使用骨龄的身高速度SD分值。在理论上，对于骨骼成熟一般的健康儿童来说，这个假设貌似合理，但对于骨龄极端延迟和提前的儿童来说就未必如此。例如骨龄延迟的儿童，骨龄身高速度SDS低于生活年龄的身高速度SDS，因为身高速度曲线的斜率向下。而且，目前还没有骨龄身高速度SD分值的数据资料。

本文报告一种制定青春期前的健康儿童全部生长期身高速度参考标准的新方法。

方法

    我们采用婴儿期-儿童期-青春期（ICP）模型作为基本模型。使用这个模型的原因是，它可以将总生长曲线分为青春期前和青春期部分。但是，使用ICP模型作为身高速度参考标准模型有两项缺点。首先，青春期前生长曲线由两部分组成（婴儿期和儿童期），儿童期组分可能由6~12个月年龄开始，平均9个月。由于突然引进儿童期组分，在9个月时平均身高速度迅速增加，对于该组分在平均年龄上开始的个体可能是真实的，但是对于整体参考人群来说不是这样。第二，0~2岁，身高速度平均数和SD是以3个月和6个月间隔，此后以12个月的间隔，而SD与间隔的长度负相关。

      我们使用瑞典的纵向生长研究数据，采用ICP模型来修正这些问题。使用瑞典生长研究的原因为，该研究依据于相对大的样本，1960s年代瑞典儿童的生长模式类似于当前许多北欧和北美人群在0.5~3.0岁之间内插二次多项式，由婴儿期平滑过渡到儿童期组分。这个多项式符合下列要求：

l  在t=0.50岁时，与婴儿期准确连接

l  在t=1.75岁时，与瑞典人群身高速度相等

l  在t=3.00岁时，应当与婴儿期+儿童期的结合组分连接。

通过再次计算第1和第2年全年SD解决第二个问题。使用这些数据和其它瑞典青春期前SD数据（男孩<10岁，女孩<8岁），在原有ICP模型基础上我们构建了最优拟合曲线，即指数曲线（a+e(-bt+c)）。因为没有参考人群某些儿童进入青春期数年内的青春期前儿童的SD数据，所以我们外推男10岁和女8岁后的SD，取男15.5岁和女13.5岁为上限，因为青春期前期超过这个上限即为非生理性的。使用计算机专用程序计算曲线参数。

结果

表1列出了0.5~3.0岁平均身高速度公式（在婴儿期与儿童期之间内插），和3岁以上年龄的儿童期组分。图1为由原始ICP模型和内插多项式构成的男孩平均身高速度曲线。图2为男孩模型与瑞典和英国参考标准，以及与美国晚成熟者参考标准的比较。

表2列出了不同年龄SD公式。图3为根据我们模型计算的SD与瑞典和英国数据的比较。表3列出了所有青春期前阶段的平均数与SD数值。

讨论

身高速度普遍作为评价生长和生长干涉的敏感的短期参数。生长激素缺乏诊断标准之一是身高速度小于25th百分位数。虽然在一段时期内身高速度不太稳定，但普遍认为身高速度的正向变化是对促进生长治疗的良好反应。

在对青春期前宽大年龄范围儿童的生长研究中，因为年龄的混淆影响，以及一定程度上的性别影响，不适合使用以cm/yr表示的身高速度。克服这一问题的通常方法是使用纵向生长研究的SD分值，但只能应用于低年龄儿童。此后，儿童在不同年龄上开始青春期生长突增出现两方面的复杂情况：第一，目前没有仅由青春期前儿童组成的参考人群；第二，青春期开始时间的可变性以及青春期身高速度的很大变化破坏了高斯（正态）分布。因为目前克服这一问题的方法欠缺，所以，我们寻求一种较好的方法。

ICP模型是由三个公式构成，是描述总身高生长的数学模型。其假设为，第1和第2组分存在不同的调节模式，婴儿期组分不依赖于生长激素。根据我们以及其它观察研究，这是不可能的。因此，我们认为，由生物学来说，没有理由放弃婴儿期和儿童期之间过渡的平滑。然而，青春期生长突增在其它因素的影响之下，尤其是性类固醇，则没有什么疑问。

与第一次报告瑞典的纵向研究和根据ICP模型的描述数据不同，我们决定仅使用1~24个月每年间隔的生长速度数据。这样做虽然减小了SD的大小（间隔时间短，SD更大），但对于平均身高速度无大影响。这就意味着，我们的模型仅可应用于以12个月间隔测量的速度。可能有人会说，婴儿期生长速度很高，变化迅速，以1年间隔计算的速度作为生长的参数太不敏感了。然而，在婴儿期使用更短间隔会必然会出现选择到整年年龄的两难境地。这显然将引起年龄SD分值曲线的中断。

与原ICP模型不同的是，通过在下半年插入多项式来平滑身高速度曲线。这种平滑方法是必要的，因为两个原因：第一，在全部生长期中使用每年的生长速度意味着，Karlberg所观察到的6~12个月期间突然加速现象随之消失。第二，平均身高速度曲线出现锐角将导致SD分值计算中方法学的人为结果。

即使以短于1年的间隔测量时，在普遍应用中也要将身高速度转换为cm/yr。问题是，这样的生长速度是否能够转换为SD分值，如果可以，那么应当使用什么参考标准。这里应强调指出，由于相对大的测量误差，比较不等间隔测量的速度在理论上是错误的。可是，在没有每年速度的情况下，应当使用比我们模型较大的SD来计算SD分值，瑞典研究研究者已经提出了生命第1年内2个月和3个月间隔的SD值，第2年以6个月间隔的SD，如图3所说明。然而，还没有不同年龄上不同间隔的SD大小的确切数据，这就增大了短期内SD分值的不可靠性。

虽然我们的模型不存在其它替代方法的许多缺点，但应当强调提出，因为青春期前的平均数和SD是通过外推而获得，所以作为参考标准，这个模型依据于未经证明的假设。为了检验我们模型的可靠性，需要晚成熟青少年的大样本数据，但这样的样本至今还难以得到。

评论

生长与青春期密切相关，在青春期年龄范围内难以将二者分开。有几种因素影响青春期的生长。正常儿童在不同的年龄进入青春期，女孩由9.0~13.5岁，男孩由9.5~14.0岁。男女青少年也以不同的速度通过青春期，最快的女孩18个月，而最慢的男孩则需要5年。在年龄较小的儿童（女孩8岁以下，男孩9岁以下），已经广泛使用SD分值，将个体儿童身高与相同生活年龄的正常儿童相比较。与低年龄儿童的生长不同，青春期数年内将全人群生长标准应用于个体的意义不大；这依赖于个体青少年的青春期状态。因此青春期中，相同性成熟状态儿童生长速度的比较，比相同生活年龄更适合。

临床医生经常遇到儿童青春期晚的问题，并试图通过对正常的感受经验将生长速度与生活年龄联系起来：是生长异常还是青春期异常的问题？为了减少不适当的内分泌调查数量，并将生长激素的使用仅限于可能获益的儿童，需要做这种重要的区分，在临床中特别有实用价值，因为所有的生长激素分泌检验难以解释青春期前男女儿童以及青春期初期男孩的生长减速。作者报告的数据提供了全部青春期前的生长标准，可以计算有意义的身高SDS分值，尽管许多儿童性成熟落后于同龄组。儿科内分泌医生经常以类似于图1和图2的方式，推测无青春期儿童的正常生长速度。然而，Rikken 和 Wit已经将其量化，为确定在无青春期发育情况下生长是否异常的身高SDS分值的数据前进了一步。