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新生儿CH(先天性甲状腺机能减退)筛查病人的纵断研究


时间: 2019/4/25 17:44:17 浏览量:1421 字号选择: 分享到:

摘要:我们评价了不同病因的先天性甲状腺机能减退(congenital hypothyroidism,CH)病人生长参数、青春期过程和达到的成年身高,这些病人由新生儿筛查计划所诊断并纵向跟踪。就我们所知,目前文献还未发表过这样的数据。我们的目的是确定影响这些参数的最重要的因素。


病人与测量:新生儿筛查计划诊断的31CH病人(20名女,10名男)(发育不全,n=15;异位甲状腺,n=11;酶缺陷,n=4),在≤4个月年龄开始以左旋-甲状腺素(L-T4)治疗,以1~6个月间隔追踪,平均追踪11.4年(5~19.6年)。由同一名有经验的护士进行详细的人体测量学测量,青春期发育等级评价依据Tanner的乳房或生殖器和阴毛标准。每次临床随访时,使用商用药盒血清测量T4TSH水平。使用Greulich-Pyle方法,每6~12个月测量骨龄(BA)。在报告时有17名病人达到了成年身高。


结果:在不同年龄上,以平均7.9(范围5.2–14.0)2.4(范围1.3–3.4) μg/kg/d剂量的L-T4,使追踪期间95%的测定血清自由T4f-T4)达到正常水平(>10 pmol/l)54%的测定TSH水平下降到< 10 mIU/l。开始治疗时身长(平均-0.15 SDS,范围-2.5~-2.1 SDS),青春期开始时身高(平均−0.4 SDS, 范围 −1.8–1.8 SDS),和成年身高(平均0.2 SDS,范围 −1.4–2.0 SDS, n = 17)在正常范围之内。男女病人青春期开始和持续时间正常,总青春期生长分别占成年身高的19.1%16.4%。身高速度高峰(男10.6,范围7.3–15.1cm/yr;女8.0,范围6.2–15.5cm/year)在正常范围之内,而且在预期的骨龄时出现(男14岁,女12岁)。男女病人达到的平均成年身高非常接近靶身高。在治疗的前6个月中的每日平均L-T4剂量与达到的成年身高显著正相关。


结论:先天性甲状腺机能减退的新生儿筛查及早发现和治疗能够有正常的青春期前和青春期生长,在正常的青春期后达到正常的成年身高。先天性甲状腺机能减退成年身高与父母身高和治疗前6个月平均日L-T4剂量显著相关,在这一时期建议剂量应至少在8.5μg/kg/d。要根据临床观察和血清自由T4水平指导定期的调整日常L-T4剂量。


过去20年来,新生儿先天性甲状腺机能减退(CH)筛查计划的引入能够及早发现和治疗CH婴儿。由于这个计划的实施相对较近,就我们所知,虽然某些研究报告了预期的或预测的成年身高,但尚无新生儿筛查发现的CH儿童青春期发育与成年身高数据的发表。


普遍认为,正常甲状腺功能是儿童青少年正常生长发育所必须,CH儿童要达到这一目的,需要适当的甲状腺素替代治疗。

本研究报告了由新生儿筛查计划诊断的CH儿童生长和青春期长期跟踪的结果。


病人与方法

研究包括转诊(年龄,20名4~8周,7名2~4个月,3名1~4岁)到我所即开始纵向跟踪的30名CH病人(20名女,10名男)。包括标准为:在生命的前4个月开始甲状腺素治疗(3名病人年龄较大时由其他诊所转入)和跟踪至少5年,排除其它内分泌、代谢、骨或染色体疾病。


通过新生儿筛查计划发现CH(3~5天时血清总T4水平<60nmol/l),在转诊时通过血清TSH水平>10mU/l,自由T4<10pmol/l和甲状腺超声检查和/或鍀99闪烁显像术(100u(Ci,i.v.)所证实;2~4岁怀疑甲状腺内分泌功能障碍(酶缺陷)时,进行碘131摄入和/或过氯酸钾释放试验来证实。自从1978年这些病人转到我所后,1岁内每1~2个月,此后每3~6个月进行临床检查。平均追踪11.4年(5~19.6年)在每次访问时由同一名有训练的护士测量身长或身高、坐高、体重和头围。


在转诊时测量父母的身高。由儿科内分泌医生进行全面的身体检查,包括根据Tanner乳房(女)、生殖器(男)和阴毛发育(男女)标准的青春期发育评价。这些病人与标准之间未表现出重大的不一致。由每名病人连续6个月间隔的身高(Ht)计算生长速度(growth velocity,GV),表示为cm/yr。


将青春期开始后的最高GV确定为身高速度高峰(peak height velocity,PHV)。以达到的成年身高(attained adult height,adlHt)与青春期开始时(Tanner等级2)身高之间的差值计算青春期总生长(total puberty growth,TPG)。青春期生长对AdlHt的相对贡献以TPG占AdlHt的百分数表示。3个月开始,使用Greulich-Pyle方法评价左手腕X线片,评价骨龄(bone age,BA),在追踪期间每6~12个月评价一次骨龄。在每次访问时,采集血样测量TSH和自由T4,在使用RIA测定前-4℃保存。测定采用商业药盒,TSH测定灵敏度0.01mU/l,批内CV=4.2~7.7%,批间CV=4.1~10.0%;婴儿、儿童和成年的参考值为0.5~4.8mU/l。自由T4测定灵敏度<0.1pmol/l,批内CV=5%,批间CV=7~9%;婴儿、儿童和成年的参考值为11~29.6pmol/l。在1983年以前,血清总T4测定使用RIA方法,使用公式fT4=总T4×fT4分数(19%)转换为自由T4。此后使用超滤方法。


在转诊的48小时内,开始以5.2~14ug/kg/d的L-甲状腺素(L-T4)治疗,然后采集血样进行实验室检查。根据血清ft4定期调整L-T4剂量,目的是使fT4水平在年龄的平均数之上。治疗的顺从性一般满意,能够坚持每日的治疗计划。17名病人达到了成年身高,成年身高的确定为GV低于1cm/yr,骨龄>16岁(女)和17岁(男)。


根据Tanner标准计算身高和体重SD分值。使用父母身高算数平均数±7.5cm计算性别修正的父母身高中值(Sex-correct mid-parent henght,CMPHt)或“靶身高”。在7~9岁(骨龄≤9岁)使用TW方法预测预测成年身高,因为在这个年龄范围包括骨龄的预测公式差异较小。


统计分析

使用方差分析、配对或非配对t检验(组内或组间的比较)、回归和相关分析方法统计分析数据。显著性水平在P<0.05。离群值被剔除。以平均数和标准差报告数据,正态分布数据以SDS表示。


结果

 L-T4治疗前和治疗中的血清TSHfT4水平

在开始治疗前,100%的TSH测定结果>10mU/l,89%的fT4<10pmol/l。开始治疗时的L-T4剂量由7.9(5.2~14.0)ug/kg/d到逐渐减小到最大年龄组的2.4(1.3~3.4)ug/kg/d。所有病人都无治疗不足或过度治疗的症状和征兆。在L-T4治疗期间,46%的TSH结果仍然在10mU/l之上,仅5%的fT4低于10pmol/l。

所有病人在开始治疗不久,血清fT4水平就达到正常值范围,并且一般比TSH稳定,波动也小于TSH。


青春期前的生长

由转诊年龄至青春期开始,平均生长速度在正常范围内(表1),骨龄稍延迟于生活年龄,但差异无显著性。在所有病人未观察到青春期过早或延迟开始(女孩≤8岁或>13岁;男孩≤9岁或>14岁)(表2)。


青春期生长和最终身高

男女儿童青春期开始年龄和在不同青春期发育等级上,以及女孩初潮年龄(11~15岁)都在正常范围之内(表2)。在所有青春期发育等级上,骨龄与生活年龄适当,有稍延迟的趋势。在达到适当的青春期发育等级时,青春期生长速度加速(表2)。青春期总生长、对成年身高的相对贡献和PHV在正常范围内(表1)。17名病人达到的成年身高SDS平均数,与治疗开始时身高SDS、预测的成年身高SDS、修正的父母身高中值SDS非常接近(图1a)。

表1.png

表2.png

图1.png


讨论

我们的结果说明,和以前的研究一样,通过新生儿筛查计划及早诊断CH和以适当剂量的L-T4治疗能够促使正常的生长和正常的青春期,达到正常的成年身高。


我们的数据支持以前的报告,不管血清TSH水平如何,fT4水平的迅速达到与保持能使CH儿童正常生长,L-T4的剂量应当根据足以维持血清fT4水平而又不引起过度治疗的临床症状来进行调整。


男女儿童青春期开始年龄和持续时间正常,身高速度高峰的大小与时间正常,总青春期生长对成年身高的贡献也正常。因此,及早开始L-T4替代治疗可以使CH儿童的青春期过程和青春期生长正常。17名病人达到了正常的成年身高,并与修正的靶身高和预测的成年身高一致,高于开始L-T4治疗时的初始身高,虽然二者之间差异无统计学显著性(表1,图1a)。根据病因诊断分组的分析表明,甲状腺发育不全(n=9)以及酶缺陷组(n=3)病人成年身高显著高于开始L-T4治疗时(图1b),甲状腺发育不良病人开始治疗时的身高显著低于其它两组,而酶缺陷组的病人身高显著高于其它两组病人并且达到的成年身高也显著高于发育不全组病人。这些观察强调,遗传因素在决定CH生长结果中的重要性。


图2中,治疗前6个月的平均L-T4剂量与相应的成年身高之间高度相关,说明了足够大的L-T4剂量的重要性,特别是在开始治疗阶段。

图2.png

图1b.意味着父母身高与达到的成年身高之间正相关。17名病人所达到的成年身高与相应的修正靶身高和预测成年身高的回归分析,证实了这些参数之间的显著的正相关(分别为r=0.44, P<0.02和r=0.40, P=0.03),但是,多元回归分析中,它们对所达到的成年身高与治疗治疗前6个月的L-T4平均剂量的高度显著相关的影响却无显著性(分别为r=0.2, P=0.3和r=0.16,P=0.5)。


在我们的研究中,在关键时期仅接受平均L-T4剂量至少8.5ug/kg/d的病人达到了平均的或较高的成年身高。这个观察导致,在生命的前6个月应当以至少8.5ug/kg/d剂量的L-T4治疗CH婴儿,以能够充分利用他们的遗传生长潜力。


总之,本研究数据清楚地说明,以足够大的L-T4剂量治疗新生儿筛查诊断的CH病人青春期前和青春期的生长正常,并在正常的青春期过程后达到了正常的成年身高。影响这些儿童成年身高的两个主要因素是:遗传(父母身高)和治疗前6个月的平均每天L-T4剂量,剂量应至少在8.5ug/kg/d。应当根据临床参数(生长和发育的参数)和血清自由-T4水平定期调整L-T4剂量。


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