性早熟的当代问题
Anurag Bajpai and P.S.N.Menon
摘要：
性早熟对医生提出了重要的诊断和治疗的挑战。性早熟最近研究进展已经引起了治疗处理的改进。为达到成功的结果，适时的干涉是强制性的。长时期以来，对KISS-1-吻肽-GPR54系统的关键作用的认识，使我们对青春期生理学有了进一步的了解。这个系统可能将成为性早熟儿童诊断与治疗的重要靶。流行病学研究指出了乳房初发育的提前。但是一种减速的提前，因为初潮年龄仍未变化。这些变化引起了降低女孩性早熟年龄界值的建议。性早熟评价的新进展，包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂刺激试验已经描述了性早熟提前的特征。虽然对非促性腺激素依赖性性早熟的治疗正在越来越多地应用芳香化酶抑制剂和性激素作用抑制剂，但长效GnRH类似物已经成为治疗促性腺激素依赖性性早熟的支柱。Indian J Endocrinol Metab. 2011, 15(Suppl3):S172–S179.
关键词：GnRH 类似物，性早熟， 最新进展
前言
性早熟，第二性征过早发育是对医生诊断、社会心理以及治疗的重要挑战。最近的进展增强了对性早熟的病理生理学和流行病学的了解，并已经转化为治疗处理的改善。但及时的诊断和细心的临床评价仍然是这种疾病成功处理的关键。
病理生理学的当代问题
随着KISS-1-吻肽-GPR54系统的发现（图1），对青春期调节的了解出现了彻底性的转变。在鉴别出这个系统之前，曾认为下丘脑分泌促性腺激素（GnRH）的神经元是青春期开始的主要调节者。GnRH作用于垂体前叶，引起促性腺激素-黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，然后刺激性腺生成性激素。虽然GnRH-促性腺激素-性激素模型解释了青春期调节的大部分问题，但仍然未回答某些重要的问题。首先，仍然不清楚GnRH神经元通过中枢和外周调节因素对青春期开始的调节机制。而且，未鉴别出营养信号影响青春期开始的媒介物。90%以上的促性腺激素不足性腺功能减退症儿童和95%以上的促性腺激素依赖性性早熟女孩未鉴别出病因的事实更加突出了这些研究空白。
对促性腺激素不足性腺功能减退家族的全基因组扫描揭示了G蛋白耦联受体-GPR54失活突变，是青春期延迟的一种病因，吻肽（kisspeptin）是这种受体的配体。后来，在下丘脑弓形和前腹侧室旁核（AVPV）鉴别出了KISS-1神经元。KISS-1 mRNA和GRP54受体的表达与青春期开始相关。分泌GnRH的神经元中GPR54受体、中枢调节神经元与吻肽神经元突触的发现，以及在KISS-1神经元中鉴别出ghrelin和瘦素的受体，证实了吻肽在青春期调节中的作用。活化的GPR54突变是性早熟病因的鉴别进一步巩固了吻肽在青春期调节中的作用。因此，KISS-1-吻肽-GPR54系统是青春期的守门人，是青春期开始和进展调节的主要因素。这个轴是性早熟诊断和治疗进展的主要目标。
流行病学的当代问题
按惯例，性早熟定义为女孩8岁前乳房开始发育（II期）、男孩9岁前生殖器开始发育（II期）。现在，全世界的女孩青春期开始时间在下降，这种长期趋势首先在发达国家中发现，在发展中国家也已观察到了这种长期趋势。长期趋势的出现归因于营养改善和环境内分泌干扰物的影响。在美国的一个儿科门诊研究中，4.5%的女孩在7岁前、8%的女孩在8岁前达到了乳房初发育。但是，青春期进展速度缓慢，乳房初发育与初潮之间的时间似乎变长了。男孩睾丸达到4ml的平均年龄未发生显著变化，基本维持在11.4岁。
这些研究导致了劳森-威尔金斯儿科内分泌学会提出降低性早熟年龄界值的建议，白人女孩7岁前、非洲裔美国女孩6岁前乳房初发育，而对男孩则无变化。这些指南对印度女孩的可应用性尚不清楚，因为缺乏类似的人群数据。小于孕龄儿女孩易于出现青春期过早，尤其是在儿童期初期迅速赶上生长时。
病因学的当代问题
性早熟表现出非促性腺激素依赖性（gonadotropin-independent precocious puberty，GIPP）和促性腺激素依赖性的（gonadotropin-dependent precocious puberty，GDPP）性腺性激素生成的增加。大部分性早熟女孩为促性腺激素依赖性的病因，而GIPP在男孩较普遍（图2和图3）。90%以上的促性腺激素依赖性性早熟女孩无可鉴别的神经学病因。在男孩正好相反，男孩更可能有中枢性性早熟的基础病因。但在印度儿童，更可能有器质性病理，因为在一项77名促性腺激素依赖性性早熟女孩的研究中，有16名女孩（20.8%）有器质性病变。重要的是，有7名促性腺激素依赖性性早熟女孩是在6岁以后鉴别出了器质性病理。
评价中的当代问题
其目的是排除危机生命的疾病，鉴别是否需要紧急处理，以防止对生长、生殖和行为的有害影响。关键的问题如下：
是性早熟吗？
为防止不必要的检查与治疗，性早熟的确认是强制性的。有很大比例的青春期早发育儿童是生理性变异体，并不需要治疗。在肥胖女孩，区分脂肪瘤与乳房早发育特别重要。阴道粘膜检查是雌性激素状态的可靠标志，红色、反光的粘膜提示青春期前状态，苍白粘膜标志了雌性激素的暴露。骨龄和子宫超声对于证实性早熟的进展特性至关重要。管状的子宫，无可见的内膜条纹提示青春期前状态，而青春期状态则以梨形结构和内膜增厚大3mm为特征。雌二醇在10pmol/L以上，睾酮水平在青春期范围之内则分别为女孩和男孩青春期发育的指征。
是完全还是不完全性早熟？
这个问题特别针对女孩，因为女孩的不完全变异体是普遍的。单纯乳房初发育以生长正常，LH处于青春期水平，而仅FSH升高，骨龄与年龄相符，超声检查显示小卵巢囊肿，表1。在3岁以前开始的常常在1~3年后消退，而晚开始的通常表现为性早熟的缓慢进展形式。单纯性阴毛初现是一种良性状况，无需治疗。但需要将这种情况与其它雄性激素过多相区别，例如非典型的先天性肾上腺增生，以及生成雄性激素的肾上腺瘤和卵巢瘤，表2。单纯阴道出血而无显著的乳房发育不可能是由于内源性原因，提示应当进行局部病理学检查，包括感染、异物、虐待和很少见的瘤。
是促性腺激素依赖性还是非促性腺激素依赖性性早熟？
在男孩，睾丸体积是最重要的性早熟病因学指征。促性腺激素依赖性性早熟男孩有青春期的睾丸体积（>4ml），而青春期之前的睾丸体积则是GIPP的特征。单纯“LH明显过多”（分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的瘤，GIPP）男孩的睾丸体积小于相同青春期状态下促性腺激素依赖性性早熟的男孩。不协调的青春期发育（在乳房发育1年内阴道流血）预示由于卵巢囊肿、McCune Albright综合症或甲状腺机能减退而雌性激素过多的状态。
GnRH刺激的促性腺激素水平仍然是区分促性腺激素依赖性和非依赖性性早熟的金标准。第三代促性腺激素水平测定方法促进了使用基础促性腺激素水平诊断促性腺激素依赖性性早熟。与FSH相比，LH是青春期状态更好的指征，因为在青春期LH的增长更多。基础LH高于0.6IU/L、LH/FSH比值大于1提示促性腺激素依赖性性早熟。最近证明，基础LH水平高于0.1IU/L，对促性腺激素依赖性性早熟有94%的敏感性和88%的特异性，使用0.3IU/L的界值，虽然敏感性有一定程度的降低，但特异性达到了100%。如果基线促性腺激素水平存在不确定性，那么就需要GnRH刺激试验，目前有在静脉或皮下注射GnRH（100g）后测量2~7样本的不同试验方案。青春期LH水平（>5U/L），和LH/FSH比值大于0.9是中枢性性早熟的诊断界值。反应不敏感是外周性性早熟的特定病症。因获得GnRH的困难而导致了使用GnRH激动剂刺激试验来评估青春期疾病。最近发现，使用GnRH激动剂曲普瑞林（皮下100ug）处理后的一次样本也有良好诊断准确性。在目前，别孕烯醇酮和吻肽为促性腺激素依赖性性早熟标志物的作用仍然是推理性的。
性早熟存在严重的基础病因吗？
评估促性腺激素依赖性性早熟的主要目的是鉴别基础器质性病因。需要进行下丘脑-垂体部位高分辨率磁共振成像（MRI），但是，如果没有MRI，也可使用计算机断层扫描。目前，对于6岁前开始青春期变化的女孩，推荐进行中枢性性早熟CNS成像。但研究也指出，6~8岁青春期开始的女孩也可能存在神经性病因。因此，是否需要CNS成像应当根据开始的年龄、神经学特征的发展速度，个体化确定。对于CPP男孩，CNS成像是强制性的，因为器质性病理的概率很高。对于GIPP女孩应当进行甲状腺、卵巢和肾上腺成像（图4）。对LH水平在青春期前状态的男孩，应当进行肾上腺成像和测定17-羟孕酮（17-OPH）和11-脱氧皮质醇（11-OHDOC）（图5）。如果测定调查无贡献，应当测定血液HCG水平。在排除了肾上腺病理或分泌HCG瘤之后，较小年龄上的外周性性早熟男孩应当考虑睾丸中毒。
治疗处理的当代问题
处理的目的包括基础疾病的治疗，达到靶身高和修正心理学问题。重要的是，由于骨成熟度提前而危及最终身高的问题。虽然这些儿童看起来高，但骨龄身高受到损害。未治疗的促性腺激素依赖性性早熟女孩的身高损失在8~12cm，男孩在12~20cm。在性早熟亚组儿童鉴别出过早交际、物质滥用和学习成绩差的风险增加。
促性腺激素依赖性性早熟的治疗
治疗工作要针对基础病因。除了良性的下丘脑错构瘤外，都需要神经外科治疗CNS瘤。但是这些治疗不能使青春期变化倒退，大部分病例需要内分泌干涉。
醋酸甲孕酮
如果不能用GnRH类似物治疗，可使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）。重要的是，这种药物不增加儿童的生长潜力。在智力无能和生长问题很小的性早熟女孩经常使用可注射的甲孕酮（50mg/月）。
醋酸环丙孕酮
醋酸环丙孕酮是一种抗-雄性激素药物，具有抗-促性腺的作用，可导致第二性征的逐渐消退，但对身高生长无作用。
长效GnRH类似物
为保证长期与受体分子结合而具长效，对GnRH分子的化学修饰而成GnRH类似物。连续的GnRH脉冲暴露降低垂体的敏感性，导致促雄性激素生成的减少，逆转青春期变化。
适用症：应根据出现年龄和生长加速程度个体化决定是否治疗。在6岁前青春期开始女孩以及骨龄提前、身高受到损害女孩，已经证明了治疗的益处。在6~8岁出现性早熟的女孩，在骨龄提前（骨龄身高的标准差小于-2 SDS）和承诺身高受到损害（预测的成年身高低于靶身高范围）情况下，应当考虑GnRH治疗。因为社会心理学原因，也可考虑GnRH治疗。
制剂：鼻内GnRH类似物已经被长效储库型制剂所取代。这些药物有作用持续时间长，只需每月给药的优点（表3）。也已经生产出了连续释放的储库型制剂醋酸高舍瑞林（gosorelin）、曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprolide），可在3~6个月后处理一次。在美国，已有每年植入一次的GnRH类似物-组氨瑞林（histrelin），表现出了这种疾病处理的重大进展。常规方案以每月注射开始，评估三次剂量后抑制的合适性。如果达到了抑制，可以开始3个月的注射，定期评估抑制的适宜性。抑制性腺的亮丙瑞林剂量尚不清楚，美国应用的剂量（7.5mg/月）高于欧洲（3.75mg/月）。在一项实验中，对促性腺激素依赖性性早熟女孩每月7.5mg与每3个月11.25mg和22.5mg进行了比较。研究证明，在6个月时22.5mg剂量组的病人得到了最大的抑制，但在1年时的效果相似。因此，在开始时可以使用高剂量的亮丙瑞林，特别是对体重超过30kg的女孩。
追踪：
应当追踪使用GnRH类似物的病人，每3个月评价一次青春期状态和生长参数。预期治疗会使青春期停止，但可能不会引起所有特征的消退。GnRH类似物治疗对阴毛发育无影响，因为阴毛发育受到肾上腺雄性激素的控制。开始使用GnRH类似物时，可能突然引起青春期变化的进展，极少情况下引起阴道出血。在治疗的前3个月，可以醋酸环丙孕酮或甲孕酮联合治疗，以防止加剧反应。完全顺从GnRH类似物治疗是强制性的，因为延迟治疗可能导致促性腺激素对GnRH的复敏作用，可能引起下一次剂量的加剧响应。
每6个月进行一次GnRH刺激试验，证实LH青春期前水平（LH峰值<2IU/L），评估治疗的适当性。因获取天然GnRH的困难和需要静脉注射，可在注射GnRH类似物后评估LH水平，在注射长效GnRH类似物后2小时，LH<6 IU/L说明性腺抑制适当。对每3个月注射制剂表现出性腺抑制不适当的儿童，应当改为每月注射。如果抑制仍然不适当，那么应当增加注射次数。应当每年测定骨龄，并用于预测成年身高。
停止治疗：应连续以GnRH类似物治疗至女孩10岁、男孩12岁。停止治疗将引起第二性征的再现。通常在停止治疗后的12~18个月初潮出现。
治疗效果：GnRH类似物改善最终身高的效果难以估价。大部分女孩的身高达到了靶身高范围，比治疗初所预测身高增加8~12cm。在87名特发性促性腺激素依赖性性早熟女孩，GnRH类似物治疗3~8年，成年身高比治疗开始时预测的成年身高增加了9.5±4.6cm。在对30名以GnRH类似物（曲普瑞林）治疗的促雄性激素依赖性性早熟印度女孩的研究中，也观察到了类似的结果，平均治疗3.7年后，身高比治疗前预测的成年身高增加了6.4cm。
不利作用：经过大量受试者的研究发现，GnRH类似物治疗是安全的。治疗降低了生长速度，有时下降到病理水平以下。在GnRH治疗后生长显著减速的女孩，排除生长激素缺乏是很重要的。在理论上，GnRH类似物治疗由于降低了雌性激素水平，可能引起骨矿物质密度下降。虽然在大部分研究中未观察到这种不利作用，但应当对所有GnRH类似物治疗女孩应当给以钙补充（每天1g碳酸钙）。多囊卵巢、肥胖和生殖能力受损的风险未增加。
将来的方向：
GH与GnRH类似物的联合治疗：使用GH可以对抗GnRH类似物引起的生长的抑制。虽然在有GH基础疾病的儿童的作用尚不清楚，但对GH充足的儿童的效果不大。
GnRH激动剂与拮抗剂的联合治疗：GnRH类似物治疗的初始阶段，因激动作用会加剧青春期的发育，可能导致骨龄的增加和阴道出血。有研究在实验，在GnRH类似物治疗的初始阶段增加GnRH拮抗剂，来对抗这种效应。研究证明，三种剂量的GnRH拮抗剂-西曲瑞克（certorelix），间隔72小时与GnRH类似物同时处理，通过尿促性腺激素水平说明了加剧反应的下降。但在临床常规中的意义仍然不清楚。
非促性腺激素依赖性性早熟
GIPP的治疗主要在于基础疾病，以及抑制性类固醇生成或作用。
麦克卡尼奥-奥尔布赖特（McCune Albright）综合症
治疗的主要适应症是逆转青春期变化和受损害的身高。治疗策略为使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）、酮康唑（400~600mg/d,分4次剂量）、安体舒通（2~4mg/kg /d）。芳香化酶抑制剂-睾内脂（40mg/kg/d）也有效逆转青春期变化，但给药次数限制了它的广泛使用。在这种疾病，第三代芳香化酶抑制剂的使用在逐渐增多.来曲唑（而不是阿那曲唑）能够有效控制骨龄和阴道出血。对选择性雌性激素受体调节剂-它莫西芬的研究也取得了令人鼓舞的结果。对于已经启动的促性腺激素依赖性性早熟女孩，应当以GnRH类似物治疗。
功能性卵巢囊肿
大部分卵巢囊肿会自然消退，不需要外科手术治疗。对于复杂的卵巢囊肿（>8cm，多隔膜囊肿）应当进行瘤标志物（β-HCG和α-胎甲球蛋白）和剖腹术估价。在全面检查和外科手术前，要对所有卵巢囊肿女孩评估甲状腺功能。
先天性肾上腺增生
生理性的糖皮质醇治疗能有效延迟患该种疾病男孩的青春期进展。但是，在大部分病人诊断通常被延迟，导致促性腺激素依赖性性早熟的启动，对这样的儿童应当以GnRH类似物进行治疗。在生长潜力严重受损时，可能需要GnRH类似物与GH联合治疗。
睾丸中毒
以芳香化酶抑制剂、睾内脂和酮康唑的治疗令人失望。最近证明，以阿那曲唑和抗雄性激素-比卡鲁胺的联合治疗是有效的。
结论
性早熟的病理生理学和治疗已经有非常大的进展。在不久的将来，这些进展将会得到更好地病人处理和治疗结果。
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