性早熟
一名6岁女孩因乳房发育，她的父母带她来看儿科医生。她的疾病史很普通，父母身高一般，母亲报告她本人11岁初潮。在身体检查时，女孩身高125cm（年龄身高的97th百分位数），体重28kg，BMI为17.9（年龄BMI 90th百分位数），青春期发育等级为乳房Tanner等级3，阴毛发育等级2.以前的生长数据说明，过去的1年中生长速度8cm/yr。如何评价和治疗这名女孩呢？
临床问题
在促性腺激素释放激素脉冲式分泌被启动和下丘脑-垂体-性腺轴被激活时，发身发育开始，并习惯于使用Tanner等级评价。发身开始以女孩乳房发育（Tanner等级2，通过查看和触摸评价）、男孩睾丸增大（阴茎Tanner等级2，睾丸体积>4ml或长度>25mm）为标志。在评价疑似早熟儿童时，医生应当处理这样几个问题：青春期发育在正常范围之外吗？基本机制是什么？与哪些严重疾病风险有关，例如颅内损伤？发身发育可能在进展吗？假如这样的话，会损害正常身体和心理的发育吗？
1960s的横断数据指出，发身开始（95%的儿童达到Tanner等级2的年龄）的正常年龄范围为女孩8-13岁，男孩9.5-14.5岁。最近，美国横断数据资料说明黑人女孩达到发身发育事件的年龄比以前提前，墨西哥裔美国女孩和白人女孩提前程度较小。这些研究导致在黑人女孩6岁前，所有其它女孩在7岁前发身时确定为早熟的建议。但是这些建议的可靠性是有疑问的。美国大部分儿科内分泌医生使用传统的8岁年龄阈值确定女孩性早熟。虽然在欧洲也看到了类似的女孩较早发身的倾向，但发身开始正常范围的下限也还是女孩8岁、男孩9.5岁。
发身开始受到除种族外的许多因素的影响，母亲初潮较早的、低出生体重的、或在婴儿期体重增长过多或肥胖的、国际间收养后的（因原因尚不清楚，这些儿童的风险大10-20倍）、以及可能在暴露于扰乱雌性激素内分泌化合物后或无父亲家庭的女孩发身开始也较早。但是这些因素仅说明了发身开始时间变异的一部分，在正常状态的定义中并未考虑这些因素，认识到“正常”的发身发育开始时间没有排除疾病状况是很重要的。女孩的性早熟发生率约为男孩的10倍，在丹麦女孩发生率0.2%，男孩不足0.05%。
进行性性早熟最常见的机制是脉冲式促性腺激素-释放激素（GnRH）分泌被过早激活（中枢性或促性腺激素依赖性性早熟），这可能由下丘脑肿瘤或病变引起，但在大部分病例的病因仍然不清楚（表1）。已经发现了几种外周的或与促性腺激素无关的发身病因，包括性腺和肾上腺瘤以及生成绒毛膜促性腺激素的瘤、刺激生殖腺通道的突变激活、以及暴露于外源性性类固醇（表1）。外周性性早熟可能引起脉冲式GnRH分泌的激活，导致中枢性性早熟。
在至少50%的性早熟病例中，发身表现倒退或停止进展，不必治疗。虽然还不了解非进行性性早熟病例的机制，但促性腺激素轴未被激活。对于进行性性早熟病例，所出现的问题是女孩的早初潮、男女孩因骨骺早融合引起的矮身高、以及负面的社会心理学后果。女孩通常因惧怕早初潮而寻求治疗，但是，在发身开始后预测初潮发生年龄存在困难。在一般人群，较早开始发身的儿童由乳房发育到初潮之间的时间较长，其范围由9岁开始乳房发育的平均2.8年到12岁乳房开始发育儿童的1.4年。
有几项研究评价了有早熟发身史受试者的成年身高。在早期发表的未治疗的病人组，男孩平均成年身高在151-156cm，女孩在150-154cm，与正常成年身高相比分别低20cm和12cm。由于性早熟而损失的身高与发身开始年龄负相关，目前，治疗的病人开始发身晚于历史对照组。不利社会心理后果也是人们所关心的问题，但现有的特别针对性早熟的数据资料有严重的缺陷。对一般人群的调查资料指出，有探究行为（性交和合法与非法物的使用）的早熟青少年的比例高于正常或晚成熟的青少年。但是，这个结果是否适用于性早熟尚不清楚，因此不应作为证明干涉是正确的理由。
策略与证据
评价
评价性早熟儿童的第一步是获取完全的家族史（病人及其兄弟姐妹发身开始年龄）和个人病史，包括发身开始年龄和发身表现的进展，以及其它可能提示中枢神经系统功能紊乱的证据，例如，头痛、头围的增加、视觉损害、或痉挛发作。因为进行性性早熟几乎总是与高生长速度相关联，所以应当评价生长状况；较高的生长速度可能在发身现象之前出现。
应以Tanner报告的发身发育等级进行分类。对肥胖女童需要仔细评价以防止高估乳房发育等级。阴毛的发育由雄性激素影响所引起，在中枢性性早熟，雄性激素由睾丸或卵巢生成。在女孩，无乳房发育时的阴毛发育提示肾上腺紊乱、阴毛初现过早、或雄性激素暴露（表1）。在男孩，睾丸体积的测量可能提示发身的原因，中枢性性早熟睾丸体积增长与正常发身期和由于睾丸紊乱所致外周性性早熟儿童一样，而在肾上腺紊乱、阴毛初现过早、以及其它外周性性早熟者睾丸体积保持在青春期前状态。身体检查应当包括性早熟特定病因征兆的评价，例如，着色的皮肤病变提示神经纤维瘤或McCune–Albright综合症（表1）。女孩性早熟与高水平的焦虑有关，因此心理学的评价可能是有价值的。
补充检验
虽然尚无具证据基础的程序来指导检验，但对所有早发身发育的男童以及乳房早发育至等级3、或等级2外加生长速度增加、或有中枢神经系统功能紊乱或外周性性早熟症状或提示性征兆的女孩，通常建议要对其机制和进行性性早熟的可能性作出评价。表2总结了横断研究和小样本纵断研究所观察到的特征，可用于进行性和非进行性性早熟的区分，尤其在特征不一致时，最好的策略是等待几个月，再次评定，以免不必要的治疗。
骨龄
通常使用参考标准，例如G-P图谱，来评价性激素类固醇对骨骺成熟的影响；性早熟病人骨龄普遍大于生活年龄。骨龄也可以用来预测成年身高，尽管精确度较低（95%的置信区间约在预测值上下6cm）并倾向于高估成年身高。
激素测量
应在清晨测量性类固醇水平，并使用检测限度适合于儿科数值（表3）的检测方法。大部分性早熟男孩清晨血浆睾酮值在发身期正常范围之内。在女孩，血清雌二醇水高度可变，对于诊断性早熟的敏感性较低，但很高的雌二醇水平（100pg/ml[367pmol/l]）一般说明卵巢囊肿或肿瘤（表1）。促性腺激素测定（根据超灵敏性检测方法）对于诊断至关重要。评价的金标准是在GnRH或GnRH激动剂刺激后的促性腺激素指标，5-8IU/L的黄体生成素峰水平提示进行性中枢性性早熟，但是发身前和发身初期的数值重叠。现已提出另外一种方法是随机测定黄体生成素；在一项研究中，随机测量的3IU/L及其以上数值对于5IU/L以上的峰值有100%的特异性。但是，建议在治疗前使用刺激试验证实进行性中枢性性早熟的诊断，除非黄体生成素显著升高。在解释2岁或3岁儿童的促性腺激素水平时要小心，因为这些年龄组的正常促性腺激素水平较高。因卵泡刺激素在发身期的变化很小，所以随机测量无应用价值。
骨盆或睾丸超声波检查
在女孩，骨盆超声波检查可发现卵巢囊肿或肿瘤。由于雌性激素暴露而致的子宫变化可用来作为进行性发身的指标，但在美国这种方法的应用不如欧洲普遍。有研究报告，子宫体积大于2.0ml对性早熟的敏感性和特异性为89%。睾丸超声波检查可检测出触摸不到的Leydig细胞瘤，应当在睾丸体积不对称或外周性性早熟情况下进行睾丸超声波检查。
脑磁共振成像
在所有进行性中枢性性早熟的情况下，都应当做脑部磁共振成像（MRI），以确定是否存在下丘脑病变（表1）。性早熟男孩的这种病变发生率（40%-90%）高于女孩（8%-33%），6岁以后开始发身的女孩发生率很低（约2%）。已有提示，根据年龄和雌二醇水平的计算可排除1/3女孩无需MRI检查，但是这种应用未得到广泛的验证。
治疗
中枢性性早熟
进行性中枢性性早熟需要以GnRH激动剂治疗。GnRH激动剂连续刺激垂体的促性腺激素细胞，导致促性腺激素细胞的脱敏，降低黄体生成素的释放，在一定程度上也降低卵泡刺激素。有几种储库型的GnRH激动剂（表4）。在公开标记的、非可比的纵断研究中，GnRH激动剂始终引起发身症状的倒退或稳定。对GnRH或GnRH激动剂应用出现了黄体生成素的抑制反应，或在注射储库型制剂（含有部分自由GnRH激动剂）后的抑制反应均说明治疗达到了预期的效果。
尚无评价GnRH治疗中枢性性早熟长期后果的随机对照研究资料。在平均11岁前接受治疗的约400名女孩中，平均成年身高约160cm，几组病人平均比预测成年身高增高了3-10cm。个体身高的增高有相当大的不同，但因根据预测身高所计算而不可靠。影响身高增高的因素包括基线骨龄（骨龄显著提前与矮成年身高相关）、某些研究组的治疗持续时间（开始治疗的年龄越小、治疗时间越长与较高的身高相关）。停止治疗的最佳时间尚未确立，但回顾性分析提示，在11岁时停止治疗与最佳的治疗后果相关（即继续治疗促进增长不明显）。一般在停止GnRH激动剂治疗后的几个月内再次出现发身表现，在平均16个月时（治疗后）出现初潮。长期的生育能力尚未得到充分的评估，但初步的观察是安全的。
治疗可能引起头痛和更年期症状（例如潮热）。局部并发症包括注射部位无菌脓肿， 3-13%的病人出现这种现象。治疗倾向于增加脂肪量，而瘦体重和骨密度倾向于下降。所关注的问题是可能的肥胖和骨质疏松风险，但纵断研究说明，治疗中和治疗后的肥胖发生率并未增长，停止治疗后骨密度正常。
对于中枢神经系统病变（例如肿块或畸形）引起性早熟的病例，病因病变的治疗一般不影响发身发育过程。对以治疗性早熟为目的，下丘脑错构瘤不应手术切除。当性早熟与下丘脑病变有关时可能发展为促性腺激素缺乏。
外周性性早熟
性腺瘤需要外科手术治疗。在卵巢粒层细胞瘤I期或完全切除后的术后化疗和放疗作用尚不确定。对巨大卵巢囊肿（>20ml[直径3.4cm]），特别是体积大于75ml的，应当考虑穿刺，因为存在附件扭转的风险。如果存在外源性性类固醇暴露源，应当消除。
芳香化酶抑制剂已被用来抑制雌性激素生成，在McCune–Albright综合症使用选择性雌性激素受体调节剂可干涉雌性激素的作用。非对照研究的有限资料提示，在某些病例这样的治疗策略是有效的。
尚不确定的方面
确定性早熟的适当年龄阈值仍然存在争论；需要对正常发育儿童的完全纵断的评价来获悉这些标准。将进行性和非进行性性早熟区分开来的最好方法尚不清楚。因此，常常难以决定是否应提供治疗，特别是对6-8岁开始发身的女孩。停止治疗的最佳年龄也仍然未确定。曾有研究提出，在生长速度下降时或如果对成年身高预后不满意，可增加GH或氧雄龙治疗，但对性早熟儿童应用这些药物的效果和安全性的资料有限。特发性性早熟的病因机制尚未确定。
指南
最近欧洲儿科内分泌学会和劳森-威尔金斯儿科内分泌学会正在准备关于GnRH类似物在儿童的应用共识声明
结论与建议
在案例简介所描述的病例，6岁时乳房提前发育（Tanner等级3）、阴毛开始发育、身高高于根据父母身高所预期、生长速度增长，提示为进行性性早熟。应当通过详尽的病史和仔细的身体检查搜寻性早熟可能病因的证据，但这种探求常常不能揭示病因。因此，进一步的评价应包括骨龄（可能是提前的）、雌二醇和黄体生成素水平的测定。如果随机测量的黄体生成素水平在发身期范围之内，那么应当进行脑部MRI扫描，其结果对于治疗前是否进行证实进行性中枢性性早熟的GnRH类似物刺激实验有重要作用。如果随机测量的黄体生成素水平在发身前的范围内，则需要做骨盆超声检查，以排除卵巢瘤或囊肿，特别是在雌二醇水平升高时。如果随机测量的雌二醇和黄体生成素都在发身前范围之内，我们建议进行GnRH或GnRH类似物刺激试验，进一步地评价促性腺激素轴的激活和发身进展的可能性。如果刺激试验结果提示非进行性性早熟，我们建议在6-7岁间跟踪，每3-6个月评价一次临床进展。如果证实了进行性中枢性性早熟，建议以储库型GnRH激动剂治疗，通常连续治疗至11岁，虽然最佳治疗持续时间尚未确定。
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参考文献（55篇）略