青春期发育疾病
青春期是男女孩身体、心理和社会发育的敏感阶段，因此，有必要全面了解正常的青春期过程。虽然儿童少年患者对偏离正常的青春期十分的担忧，但这种情况可能是正常的青春期发育，也可能是青春期发育的病理变异体。医生应当为他们提供准确的信息，以可靠的方法关注他们的青春期过程。
如果是正常的变异，医生应接受病人及其父母的咨询，需要费时和费钱的诊断评价情况很少。如果儿童出现病理性青春期发育，必须通过特定的试验来发现病因，开始必要的治疗。
本文学习的题目为：
1、正常的青春期发育及其时间过程
2、青春期发育的正常变异体或青春期发育疾病及其病因
正常的青春期
在胎儿及新生儿发育期，下丘脑-垂体-性腺轴曾经历一个激活时相，然后进入静止时相直到青春期，在下丘脑-垂体-性腺系统激活时青春期开始（图1）。下丘脑激素GnRH（gonadotropin releasing hormone，促性腺激素释放激素）、促性腺激素LH（luteinizing hormone，黄体生成素）和FSH（follicle-stimulating hormone，卵泡刺激素），以及性类固醇-雌二醇或睾酮的作用引起青春期，出现外部（乳房发育，阴茎增大）和内部（子宫，卵巢，睾丸）的变化。阴毛的发育独立于下丘脑-垂体-性腺通道的激活，很大程度上是肾上腺分泌的雄性激素（adrenarche，肾上腺功能初现）的作用。
通常以乳房Tanner等级B1-B5和阴毛生长的PH1-PH6确定女孩外部发身发育的不同时相。关于Tanner等级的详细描述，读者可参考标准儿科和儿科内分泌教科书。表1和表2为男女孩不同发身等级的时间。
乳腺由可在乳头下触诊的乳房萌芽（Tanner B2）生长到发育完全的女性乳房（Tanner B4或B5）平均需要3.6年。超声波检查可显示子宫体积的增长，开始时不可见子宫粘膜，后来则可见子宫内膜层（粘膜回声）。卵巢发育为卵泡胞囊。在青春期的早期阶段已见到有6个以上胞囊的多囊卵巢。根据Large et al.的纵断资料，在平均13.4岁出现第一次月经期。在2006年，德国儿童青少年健康访谈和调查（KiGGS）使用现状调查法发现，初潮年龄的中位数为12.8岁。在家庭中、单卵双生子间以及在种族内初潮平均年龄高度相关。情绪和营养状态也是重要的影响因素。开始时，月经期无规律，主要为无排卵的周期，在80%的女孩初潮后5年内月经期变得有规律且排卵。
在男孩，青春期发育随睾丸体积的增加而开始，睾丸体积可用Parder睾丸测量计测量，青春期睾丸体积的正常值如Zachmann所报告。在发身过程中，阴毛开始出现（Tanner等级PH1-PH6），同时出现面毛、嗓音变化、阴茎增长（Tanner等级 G1-G5），见表2。
在平均13.4岁时，男孩晨尿样本中可开始检测到精子。因为随后几年中睾丸不断增大，完成精子发生成熟的过程。
青春期发育的社会心理学和心理病理学问题
伴随青春期的身体变化出现精神和情绪的重大改变，形成人格个性的基础结构，儿童在情感上脱离其父母，开始体验家庭外的社会方位。这种心理和情感的成熟过程不一定与其身体发育平行发生。
在青春期，儿童对本体的意识不同，可能出现自大或缺少自信的感觉，以致出现羞愧和情感的脆弱性。追求自主的心理愈加强烈，使未成年的青少年（14-17岁）局限于他自己的生活空间之中，尽管要持久地依赖于其他家庭成员，但确立了与他们的分离。出现对同年龄群体的社会定位，个体应对这些发展变化的方式受到其它青少年感知的影响。家庭成员、朋友、老师和整个社会环境不再以儿童而是以青少年来看待他们。这个过程常常使青少年表现出情绪不稳定或不安全感的行为，要不就表现出反抗和攻击性的行为。在社会成熟的阶段中，青少年摆脱家庭、设想个人责任和社会角色、争取更大的社会标准和价值。这些巨大的变化可能在毫无问题的情况下发生，但也可能引起心理和情感的扰动，特别是在早、晚青春期发育的正常变异体或疾病背景之下。身体发身发育的早或晚使其难以面对与伙伴不同的应激状况。随身高的增长和肌肉数量的增多，早通过青春期的男孩比其同伴更像长成的男子，另一方面，晚青春期发育可能导致暂时的负面自我形象。作为一种可能的补偿机制，可能出现慷慨行为和酒精与药物消费的情感扰动。
其他身体变化，例如伴随青春期的体重增长，因与西方人身材细长的理念冲突，也可能导致情绪的扰动。特别是，这种发育可能引起女孩的饮食紊乱（神经性厌食、易饿病）或抑郁。
正常青春期变异体
青春期疾病的诊断评价必须包括病理性与青春期早晚的正常变异体的鉴别，表3。正常变异体包括体质性的生长和青春期延迟（pubertas tarda）或加速（pubertas accelerata）、乳房早发育（premature thelarche）、阴毛早发育（premature pubarche）和青春期男子乳腺发育。
在体质性生长和青春期延迟，自发的青春期开始比正常开始的平均年龄晚2SD以上，或晚于Tanner等级的97th百分位数（表1，表2）。例如，青春期延迟的一名女孩，在13.3岁后乳房发育达到等级B2；青春期延迟的一名男孩，在13.7岁以后睾丸体积达到3-4ml。生长显著慢于一般儿童，身高仍然为以前所保持的较低百分位数。病人的成身高通常在靶身高的范围之内。只有在青春期和青春期生长突增最终自发出现年龄比正常平均年龄晚2SD以上时，才能够确切证实有疑问的体质性生长和青春期延迟的诊断。
与体质性生长和青春期延迟相对应的是体质性生长和青春期加速，青春期的开始（乳房发育，睾丸增大）早于正常平均开始年龄2SD以上。下丘脑-垂体-性腺轴的激活较正常者早，但是不早于女8岁、男9岁（鉴别诊断：性早熟）。
在乳房早发育的女孩，乳房组织发育过早，有时在2岁以前，有时晚一些，甚至偶尔可见于新生儿期，然后持续到真正的青春期开始。乳房早发育是一种不完全的青春期发育形式，无任何其它的青春期提前的征兆，例如青春期生长突增或骨龄的显著加速。在少数病例，乳房早发育至性早熟之间有一个过渡期。
阴毛早现是另外一种青春期发育的正常变异体，在女孩8岁、男孩9岁前出现阴毛和/或腋毛。血浆肾上腺雄性激素水平正常，无雄性激素引起的生长突增，骨龄与生活年龄相符或稍提前。应将阴毛早现与由于肾上腺雄性激素升高的肾上腺初升过早，即肾上腺性征综合症和分泌雄性激素的肿瘤加以区别。
在50%-90%的男孩可能观察到一定程度的青春期男子乳腺发育。在某些病例，乳房组织仅可在乳头下触摸到小硬块，在6-18个月可能自然复原，不需治疗。
在少数病例，男子乳腺发育更为明显并持续时间较长，因而引起严重的心理问题，可能有必要以药物治疗，例如它莫西芬，或手术治疗。但只有由于雌性激素或其它激素增长、染色体异常，如Klinefelter综合症（47,XXY）、或药物，如安体舒通，所引起的青春期男子乳腺发育是例外。青春期男子乳腺发育不同于超重男性青少年的脂肪瘤。
青春期过早的疾病
青春期过早的疾病可分为促性腺激素依赖性（真性性早熟）疾病和非促性腺激素依赖性（性早熟假青春期）疾病。更进一步可考虑肾上腺功能紊乱导致的单纯阴毛早现（表3）。
促性腺激素依赖性青春期过早
根据定义，真性性早熟由下丘脑-垂体-性腺轴过早激活而引起，估计发生率在1∶5000至1∶10000之间，女孩发病率比男孩更普遍，约为男孩的5-10倍。
在正常青春期GnRH开始脉冲式分泌。在女孩，乳房组织在雌性激素的影响下发育；在男孩，睾酮的作用使睾丸增大，然后阴茎增大。阴毛通常出现较晚，为来自肾上腺和睾丸或卵巢的雄性激素刺激的结果。
过早的青春期生长突增与外部发身征兆同时出现。因为骨发育也同时加速，所以个体的最终身高通常降低，有时达到矮身高的程度，即身高在3rd百分位数以下。
在女孩8岁或男孩9岁以下出现发身征兆时，必须考虑性早熟的诊断。然后由临床检查来证实，包括Tanner等级和生长突增、骨生长加速、GnRH试验结果、以及性腺和子宫超声波检查结果。在GnRH试验中，所刺激的LH/FSH之商在30分钟时大于1。相对于生活年龄来讲，女孩雌激素或男孩睾酮水平显著升高，但与青春期发身等级相当。在女孩，超声波检查显示6个以上的直径大于4mm囊泡的多囊卵巢，子宫体积增大，出现子宫内膜（可见子宫内膜回声）。
在80%的女孩和40%的男孩仍然未鉴别出性早熟病因。除了特发性的病例外，下丘脑和垂体部位的器质性病变也引起性早熟，这中情况主要出现在男孩。下丘脑错构瘤、胶质瘤、星形细胞瘤和生殖细胞瘤可引起性早熟，梗阻性脑积水或其它中枢神经系统的病变也可能出现性早熟，例如早期的脑膜炎或脑部外伤或以前的头部放射性治疗。为了探查可能的器质性病因，应当进行脑部磁共振成像。
在真性性早熟，因青春期发身征兆过早出现引起受累儿童的重要社会心理应激而需要治疗，人们常常假设这样的儿童的心理和情感相应早熟，并且具有因骨龄不成比例地加速而降低成年身高的风险。其治疗为以GnRH类似物处理，通过下调垂体GnRH受体而抑制升高的促性腺激素LH和FSH。治疗过程中的身体检查可显示发身减慢或停止，有时甚至退回到青春期前的状态。在生物化学检验方面，只可检测到很低水平的促性腺激素LH和FSH，以及性类固醇雌性激素或睾酮，或已检测不到某些激素。在可疑病例，在开始下一阶段的GnRH注射方案前，可进行一次GnRH试验，以确定促性腺激素是否受到了充分地抑制。如果所刺激的LH和FSH基础浓度较高，那么应当增加GnRH类似物的剂量或缩短间隔。在治疗过程中应当监测病人的发身等级、身高和骨龄。
在青春期达到正常，以及可预期病人能够达到理想成年身高时，应当终止真性性早熟的治疗。但停止治疗的决定应当在医生、儿童和父母的意见一致情况下作出。停止治疗后，青春期将自然地发展，青春期的持续时间依赖于治疗终止时所达到的青春期阶段。对治疗病人的跟踪研究未发现与治疗有关的下丘脑-垂体-性腺轴的功能障碍。对于较早开始治疗的病人，其成年身高在治疗前所预测的范围之内。
非促性腺激素依赖性青春期过早（性早熟假青春期）
根据定义，性早熟假青春期出现在下丘脑-垂体-性腺轴成熟前，并与其无关。第二性征的出现是由于女性或男性激素生成的增加。雌性激素引起女性同性别的假青春期，在男孩则引起异性的假青春期；反之，雄性激素引起男孩同性别的假青春期，女孩的异性假青春期。下丘脑-垂体-性腺轴受到异常高水平的雄性激素或雌性激素分泌的抑制。
性早熟假青春期有许多不同的病因，可由于外部因素，例如药物治疗或意外摄取了雌性激素或雄性激素，或是由于许多其它的疾病所引起，包括瘤、类固醇生物合成的干扰和先天性综合症。
中枢神经系统、肾上腺、肝脏或其它器官的分泌激素的肿瘤可能是性早熟假青春期的病因。生殖细胞瘤分泌人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG)，进而刺激睾丸的LH受体而生成睾酮。这种瘤可能在性腺、中枢神经系统（松果体和垂体）、肝脏、腹膜后间隙、或在胚胎期决定性别细胞起源位置的后纵膈出现。肾上腺瘤可能生成雄性激素以及皮质醇，因此，除了库欣氏综合症之外，引起同性别或异性别的性早熟假青春期。
在鉴别诊断性早熟假青春期时，也必须考虑Leydig细胞瘤。身体检查常常发现双侧睾丸大小不对称，对于不明病例，必须进行超声波检查、磁共振成像和/或睾丸活组织检查。
一种特殊的案例是家族性的、非促性腺激素依赖性性早熟假青春期（睾丸中毒）。这是一种由LH受体突变引起Leydig细胞早熟，增加睾酮生成的疾病。这种疾病以常染色体显性遗传的方式遗传，仅男孩受累。在受累的男孩，在1-4岁出现青春期发身征兆。
另外一种很特殊的案例是McCune-Albright综合症，以三种明显临床表现为特征。首先，在皮肤上可见参差不齐的咖啡牛乳色斑（caf?au-lait），后来出现多骨纤维性结构不良，可能导致严重骨畸形的病理特征。由于重复出现卵巢囊肿而致性早熟，甚至在儿童早期可能引起退回性阴道流血。
McCune-Albright综合症病人有G蛋白α亚单位的体细胞突变，引起连续的腺苷酸环化酶的激活，因而病理性分泌多种激素。除了性早熟假青春期外，病人可能还有甲状腺机能亢进、库欣氏综合症，以及生长激素分泌增多。
肾上腺类固醇生物合成的遗传性异常以常染色体隐性方式遗传。雄性激素、糖皮质激素和/或盐皮质激素合成相关酶的缺乏使其出现肾上腺功能初现过早的临床表现。通过类固醇谱和/或ACTH试验并结合分子遗传学分析，可诊断酶缺乏，21-羟化酶缺乏症是最常见的病因，导致肾上腺性征综合症的男性化形态。在鉴别诊断中也应包括3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症的检查。
病理性青春期缺乏
在青春期不能自然出现时，将观察不到第二性征的发育。如果出现阴毛，通常是由肾上腺激素的分泌，并不意味着下丘脑-垂体-性腺轴的激活。在疾病起源于下丘脑或垂体时，垂体激素LH和FSH浓度低（促性腺激素分泌不足性腺机能减退）；而当病因为卵巢或睾丸时LH和FSH浓度高（促性腺激素分泌过多性腺机能减退）。在这两种情况下，性腺激素（雌性激素或睾酮）水平都低，卵泡成熟或精子生成都不能发生。
如果女孩14.5岁（平均数+3SDS）未出现乳房发育、男孩14.6岁（平均数+3SDS）睾丸体积未达到3ml，则需要进一步的诊断评价。甚至这些年龄以后，主要的鉴别诊断是体质性生长和青春期延迟。
无论性腺机能减退的病因在下丘脑、垂体还是性腺，都可能为先天性或获得性的。先天性下丘脑性性腺机能减退的典型例子是Kallmann综合症，性腺机能减退伴随以嗅觉减退或嗅觉缺乏（表4）。Kallmann综合症是因GnRH神经元由嗅神经区域向下丘脑正常迁移的损害所致，X染色体短臂上（Xp22.3）的KAL1基因突变是造成X染色体隐性方式的原因，而染色体8短臂（8p11.2-p11.1）上的FGFR1（成纤维细胞生长因子）基因突变是造成常染色体显性方式的原因。此外，已经报告的前动力蛋白-2（prokineticin-2）基因、前动力蛋白-2受体基因，以及鼻胚胎发育LHRH因子（nasal embryonic LHRH factor, NELF）基因的突变是Kallmann综合症的罕见病因（表4）。
促性腺激素分泌不足性腺机能减退也可表现为GnRH分泌的紊乱而无任何嗅觉的异常。GnRH受体突变约占所有常染色体隐性促性腺激素分泌不足性腺机能减退的6%-13%。其它青春期缺乏的下丘脑病因列于表4。GPR54（G-偶联蛋白受体54）基因失活突变位于染色体19（19p13.3）。
术语?#21151;能性下丘脑性性腺机能减退?#35828;的是在神经性厌食、严重应激或受累个体参加非常高强度的身体活动（包括运动）时，下丘脑-垂体-性腺轴出现的通常可逆的功能障碍。
许多患者可能存在垂体性促性腺激素分泌不足性腺机能减退（表5）。先天性垂体发育异常通常引起复杂的多种垂体激素缺乏，因此，在促性腺激素分泌不足性腺机能减退诊断之前，常常出现生长激素缺乏、垂体性甲状腺机能减退，和/或垂体性ACTH缺乏。有关的遗传缺失影响HESX1, PROP1, LHX3, LHX4等转录因子，在胚胎发生中这些转录因子是垂体生长发育所必须。磁共振成像可显示腺垂体发育不全，垂体柄原基未发育或缺失，和/或神经垂体异位。
垂体激素LH和FSH由共同的α-亚单位和特异的β-亚单位所组成。后者的突变或LH与FSH受体的突变引起促性腺激素分泌不足性腺机能减退。
此外，放射性治疗白血病和脑瘤可能引起下丘脑性或垂体性性腺机能减退。
与促性腺激素分泌过多性腺机能减退有关的典型先天性性腺疾病为染色体异常，例如女孩的Ullrich-Turner综合症（45,X）和男孩的Klinefelter综合症（47,XXY）。获得性方式是由于自身免疫性疾病、放射治疗或化疗所引起。因为缺乏正常情况下由雌性激素或睾酮、以及抑制素A和B引起的负反馈机制，这些病人的LH和FSH水平显著升高。在临床检查时，可见青春期前的Tanner等级B1和G1，睾丸体积小于3ml。性腺超声波检查显示小子宫、无子宫内膜回声。在大部分情况下，肾上腺类固醇分泌未受损害，因此阴毛以正常的方式出现。
任何类型的性腺机能减都可能以疾病的完全形式或不完全形式出现，疾病的完全形式缺乏所有青春期征兆，而不完全形式的青春期发育的外在表现仅在一定程度上反映了下丘脑-垂体-性腺通道的部分功能。在某些病例，这种异常难以和体质性生长和青春期延迟相区别。
性腺机能减退以雌性激素/促孕激素或睾酮来替代治疗。开始时，以低剂量的雌性激素或睾酮，缓慢增加剂量至完全的替代剂量，同时监测临床表现（第二性征发育）。对于治疗细节，读者可参考儿科和成年内分泌学教科书。
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