生长障碍难以界定。虽然有许多生长疾病的分类方法，但因为诊断类别的界限不总是那样清晰，并常常出现交叉。所以这些分类方法尚存疑问。

    在以GH治疗干涉后的生长反应也存在界限不清的问题。虽然使用GH治疗GHD和其它矮小症已经有40多年了，但是定义满意的GH反应目标的标准还尚未提出。GH反应的范围是宽大的；其差异可归因于诊断，年龄、GH剂量、父母身高，顺从性、并发症以及其它的内分泌治疗，以及其它仍未确定的包括GH受体结构与浓度的分子学和生物化学因素、受体后信号转导级联的稳健性、IGF-I转录与翻译效能、骨骺对GH、IGF-I以及其它因素的反应性。

    一些作者曾经进行了确定和预测生长反应的几次尝试。20年前，Frasier et al.[2]根据观察到的生长反应发表了人GH激素的剂量反应曲线。在最近的研究中，也使用了较大的剂量观察剂量反应。除了剂量反应的模型和报告外，也提出了不同的预测模型。其中，Ranke et al.根究Kabi国际生长研究注册数据所报告的预测模型最为著名。Ranke’s第一个数学模型为预测发身前特发性GHD儿童对外源性重组hGH的生长反应。后来由提出了其它不同病因的预测模型，例如特纳综合（TS）和小于孕龄儿（SGA），提示模型有助于鉴别所观察到的GH敏感性变异性的决定因素。这些预测对hGH生长反应的模型不能完全说明所观察到的GH反应的变异性；大部分模型仅解释了50%，最好的解释了变异性的70%。因此需要更好地确定GH反应性的基于证据的标准。为了提出这样的参考数据，帮助临床医生估价GH反应性，我们使用了Genentech国家生长研究（NCGS）数据，构建了治疗开始时2-14岁青春期前儿童以GH标准日剂量治疗第一年的生长反应图表。对本文的目的来说，生长目标响应定义为GH治疗第一年身高生长速度(HV)；也检查了治疗第一年身高SDS(HtSDS)和身高速度SDS（HVSDS）的变化，来估价使用这些指标作为目标与HV相比的优缺点

    由于克洛伊茨菲尔特-雅各布（Creutzfeldt-Jakob）疾病垂体源GH被停止使用后，以及应食品药物管理局的要求监测重组hGH的有效性和安全性，在1985年开始进行NCGS研究。从那时起，NCGS的注册不断增加，成为北美最大的和历史最长的GH相关数据库，含有54000名患生长疾病儿童的人口统计学与后果的数据，拥有180000年以上的患者病历。NCGS为估价几种儿童期生长疾病的纵断治疗趋势提供了机会。

    本文中使用了患有IGHD、器质性GHD（OGHD）、特发性矮小症（ISS）或TS疾病的青春期前4297名男孩、3061名女孩的数据，提出特定年龄、性别和诊断的反应性生长目标。

病人与方法：

    使用NCGS数据，我们在4种普遍的生长疾病患者研究了对GH治疗第一年的生长反应。使用开始治疗后追踪近1年时（1年±3个月）测量的身高计算第一年的HV（cm/年），并计算第一年的平均GH的剂量。我们选择了以前未治疗的、在治疗开始时身高低于-2SDS，年龄在2-14岁的患者。基线的确定为治疗开始年龄，每天或每周6次GH注射。在第一年GH治疗的最后一次注射时患者仍为青春期前，即排除男孩睾丸体积＞3ml，女孩乳峰等级为2以上，以及阴毛发育等级在2以上的儿童。如果男孩在13岁以上无睾丸体积数据的，和女孩11岁以上无阴毛发育等级数据的患者也除外。然后根据NCGS研究者的IGHD、OGHD、ISS、或TS诊断，做进一步的选择。

    本研究依据赫尔辛基声明中的指导进行，得到适当学会评审委员会的正式批准，并得到所有受试者的知情同意书。

    对每一性别和病因，均依GH治疗开始时的年龄绘制GH治疗前HV平均数和第一年HV平均数±1SD的图表。和所有数据一样，治疗前HV数据为横断的。

    使用非参数loess回归，拟合个体受试者基线年龄与HV的平滑曲线，得出的平滑曲线为每年龄的平均反应。使用SAS程序中的PROC LOESS程序完成这些分析。

    计算第一次拟合残差的绝对值，然后再次使用SAS loess，依年龄拟合这些残差，最后取π/2的平方根乘以第二次的拟合（使用半正态分布的平均数与相应正态分布的SD之间的相关）为SD。

    使用美国疾病控制中心2000年生长图表的Kuczmarski et al.的方法计算身高SDS，使用Tanner et al.的数据计算HVSD分值。使用相同的统计学曲线拟合方法得到Ht和HV SDS变化曲线。

结果

    表1说明了拟合曲线的样本大小。表2为第一年GH剂量的10th、50th、和90th百分位数。使用的剂量普遍接近0.30mg/kg·wk，TS患者除外（0.35mg/kg·wk）。

    本研究的主要结果是图表，图1-5。这些图表显示原始数据与拟合曲线（图1）、拟合的曲线、SDs、治疗前HV（图2）、每种病因和性别（图3A-G）的拟合HV曲线（平均数±1SD）之间的关系，以及为了比较，以另外生长反应表示方式的Ht SDS(图4)和HV SDS（图5）变化的例子。

    以拟合过程举例来说，图1显示青春期前IGHD男孩由未使用药物到应用GH的原始数据和拟合的曲线。HV的平均数±1SD曲线描述了基线年龄的HV范围，因为我们发现平均数－2SD曲线接近治疗前的HV曲线，因而仅说明了HV很有限的改善，所以我们决定所有的曲线以平均数±1SD表示，而未使用平均±2SD。图2说明了以前未使用药物的青春期前IGHD男孩的情况。

    图3为女男IGHD（图3.A和B）、OGHD(图3.C和D)、ISS（图3.E和F）以及女TS（图3G）GH治疗第一年的HV平均数±1SD，年龄越小第一年平均HV越高。随基线年龄的增长，HV的SD仅有很小的变化，女性的变异性大于男性。

    图2和图4使用了相同的男IGHD患儿，Ht SDS变化的平均数和平均数±1SD曲线相同，图5有相同的HV SDS曲线。与HV相比，基线年龄的平均数和SDs存在更大的变异，特别是HV SDS。

讨论

    临床经验表明，至少在依据体重的标准剂量给药方案进行的GH治疗中，矮小症儿童的生长反应存在相当大的变异性，我们仍然未完全了解为什么GHD儿童表现出如此宽大的生长反应，甚至在考虑到治疗前身高的不足、骨龄、父母身高中值以及治疗持续时间等变量时，生长反应的变异仍然很大。对于IGHD儿童，生长反应的变异性反应了放射治疗、化疗、和慢性疾病的影响。在TS，生长反应的可变性普遍可见而且了解的并不充分，可能反映了在杂合遗传情况下靶组织SHOX（short stature homeobox，矮小症同源框）缺失程度的差异。最后，对于ISS，普遍认为这种疾病的诊断包括了不同种类的疾病，所以出现对GH治疗的生长反应谱并不奇怪。认识到对GH治疗的宽大临床反应，是对已经使用了40多年的传统的、基于体重的给药剂量提出了挑战。在本文中，我们报告的基于证据的标准是第二步，有助于确定对几种儿童期疾病进行GH治疗的生长反应。

    在四组不同疾病患儿得出的对GH治疗的第一年生长反应源自很大的售后监督数据库NCGS。所应注意的第一点，如图2中的男性IGHD，在所有情况下治疗前HV平均数曲线接近第一年HV平均数－2SD曲线。这就说明，GH治疗第一年中HV处于平均数－2SD的儿童，生长速度未表现出所期待的改善。如果观察到这种情况，可能提示了许多的问题，例如诊断的正确性、顺从性问题等等。在本部分结束时我们再予以讨论。

    如图3所见，不同病因的平均HV随基线年龄的变化类似。因此，需要根据基线年龄（也要根据生长障碍的病因和性别）解释HV。在基线年龄范围内不同病因间的形式及HVs的相似性强调了开始治疗时年龄的重要性。

    如图4所见，Ht SDS的平均数和SD随年龄增长而显著不同。因此，治疗第一年及其以后（数据未列出）的Ht SDS变化的解释也在很大程度上由年龄而决定，如图4中治疗开始前Ht SDS变化平均数曲线（虚线）所示。一般而言，治疗前这些儿童的Ht SDS降低，但降低的速度随年龄而不同。在女性和其它矮小症病因可见类似的结果。因此，在10岁以上的病人，Ht SDS一年增加0.5是可以接受的，然而在年龄较小的儿童则是生长反应较差的。较小年龄上的较大的平均数和SD是由于较小年龄时Ht的SD较小所致。例如，在较小年龄上，治疗的第一年Ht增长10cm所引起的变化比较大年龄上同样的10cm所引起的Ht SDS的变化更大。当比较两组开始GH治疗年龄相差很大的组群时，必须要考虑到Ht SDS变化。

    如图5所见，HV SDS对基线年龄的依赖程度更大于对Ht SDS的变化。因此，在同病因、年龄和性别儿童的常规经验的情况下，甚至更加需要解释治疗中儿童HV的变化。HV SDS作为主要的有效性终点的重要问题是并未考虑青春期时限的干扰，在本文病因学的讨论中多次提到了青春期时限问题。

    由于多种原因，应当保守地看待这些GH治疗第一年HV曲线（以及Ht SDS和HV SDS曲线）。

    例如，在所有的组中都存在未知数量的不顺从。也有对诊断的挑战，例如某些形式的IGHD（在GHD为单纯性，并非特发性多种垂体激素缺乏时）与ISS之间的鉴别诊断，更增加了IGHD组的异类性。这些问题可能增大了每一生长反应终点的SDs，降低IGHD组的平均数。因此，计算出的平均数―1SD和平均数―2SD曲线可能低于无这些问题的曲线，特别是在IGHD组。因此，如果儿童治疗第一年的HV低于治疗中平均数－1SD曲线，那么应当努力寻找对GH反应较差的可能原因。如前面所述，我们建议使用平均数－1SD，而不是平均数－2SD，因为在所有情况下平均数－2SD与治疗前HV曲线非常接近，几乎不能认为有所改善。

    这些曲线可作为临床医生的实用工具，在将特定病人第一年HV与NCGS数据库大样本人群比较时使用。如果治疗第一年的HV低于本文的标准，那么可以考虑 1）诊断是否正确；2）是否有并存疾病，例如未诊断出的潜在疾病；3）是否完全顺从；4）是否存在影响对GH临床反应的待定因素，例如缺乏GH和/或IGF-I敏感性。特别值得注意的是，HV随年龄的变化比随Ht SDS或HV SDS的变化更均匀。根据本文的分析，我们建议医生根据基线年龄、性别和病因，使用HV作为估价矮小症治疗的主要有效性终点。

    总之，使用特定基线年龄、性别和病因的第一年生长反应曲线，为医生提供了评价个体患儿进展的基准，在基于证据的决策中发挥作用，最大化GH治疗功效。

【喜高科技】业内骨龄评价专家、专业骨龄研究科技机构及骨龄软件应用服务商！

热门文章推荐

芳香化酶抑制剂对生长紊乱者治疗作用的更新

性早熟

参考文献（19篇）略