短时Synacthen(促肾上腺皮质激素)刺激试验评价长期预测下丘脑-垂体-肾上腺轴的准确性
前言
在过去的20年中，选择最适合评价下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA）轴的试验经历了许多的争论。传统上将胰岛素耐受实验（低血糖）试验（ITT）作为金标准，在很大程度上是由于Plumpton和Besser的研究工作。他们的研究证明，对ITT的皮质醇反应预测了对重大腹部手术的正常皮质醇反应。但是，ITT具有一定的局限性，试验强烈，需要医务监督，特别是在小年龄儿童和突然发作疾病或心脏病的成年人可能具有危险性，在某些病例可能达不到适当的低血糖。在过去的数年中，曾经提出了几种评价HPA轴的替代试验，但在大样本一些研究中，与ITT试验比较，只有短时Synacthen（促肾上腺皮质激素）试验一致性的证明了良好的敏感性和特异性。这种试验依据促肾上腺皮质激素（ACTH）长期分泌不足导致肾上腺萎缩，因此对外源性ACTH刺激反应不足，已有研究证实，在对SST的30-分钟皮质醇反应和对ITT的皮质醇反应之间有极好的相关。
但是，几项研究报告对SST和对ITT的皮质醇反应不一致，某些通过了SST的病人对ITT试验表现出异常反应，所以可能出现SST假阴性的问题。然而，因存在一些影响因素，使得对这些报告结果的解释变得复杂起来，这些因素包括某些研究中人为确定对ITT和SST正常反应的界值、皮质醇测定的准确性不同、ITT过于谨慎的倾向、ITT可重复性的问题、在HPA轴的敏感性迅速改变的临床状况下使用SST不当（例如最近3周内的垂体手术/中风）等。因此，这些研究中的数据不足以判断SST的安全性，安全性只有长期跟踪已有SST试验并无糖皮质激素治疗的病人数据才能可靠判断。
因为SST和ITT之间的不一致大部分出现在对ACTH刺激的皮质醇反应正常值范围的下限（文献中的数值在 500和650 nmol/l，即18和23 µg/dl)的病人，因这些病人可能存在高假阴性的风险，所以研究这一亚组病人的长期临床结果特别有临床意义。为研究这一问题，我们回顾评价了经历过SST而皮质醇反应低于正常值15th百分位数、未接受糖皮质激素治疗的垂体病人。
病人和方法
在1998年1月至2004年12月期间，我们医院对748名病人完成了917次SSTs。在我们实验室，以前对正常人确定的对高剂量促肾上腺皮质激素的30-分钟皮质醇反应的5th百分位数为550 nmol/l (19.6 µg/dl)，作为通过试验的界值，不需要糖皮质激素替代治疗。在临床中，在正常反应的2.5th和5th百分位数（510–550 nmol/l，即18.2–19.6 µg/dl)之间的病人，可安全地限制常规糖皮质激素治疗，但谨慎起见，建议这些病人在并发疾病时要服用应激剂量的皮质醇。对于小于510nmol/l的30-分钟皮质醇值为无反应，必须给以正规氢化可的松替代治疗。
614名病人的711次SSTs试验中30-分钟皮质醇水平达到了510nmol/l以上（范围510-1992 nmol/l)，178名病人的30-分钟反应在正常反应的2.5th和15th百分位数之间（510和635 nmol/l，即18.2和22.7 µg/dl)，符合本研究的条件。这178名病人的基础血清皮质醇浓度中位数为298 nmol/l (10.6 µg/dl)，范围134–554 nmol/l (4.8–19.8 µg/dl)，显著高于（P<0.001）未通过SST试验的 134名病人基础皮质醇浓度[157 (<20–461) nmol/l；5.6 (<0.7–16.5) µg/dl]。
在最后的分析中，因错误记录排除20名病人，因后来无下丘脑-垂体-肾上腺疾病证据排除10名，在最后的分析中包括了148名病人。98名病人30-分钟皮质醇反应达到551至635 mmol/l之间，50名在510至550 mmol/l之间。在表1报告了进行SST的临床病症。除1名以前成功摘除ACTH巨腺瘤病人外，所有垂体瘤病人都有巨腺瘤。我们垂体门诊以规律的间隔追踪所有病人，评价综合症或肾上腺皮质功能不全临床症状，以及应对并发疾病的能力，并记录。由出院时至完成术后SST（通常在6周后）期间以20-30mg/d氢化可的松对垂体手术病人经验性治疗。虽然我们要求在SST前中止6周的雌性激素治疗，但试验的23名病人中19名病人在以雌性激素替代治疗或口服避孕药（4名）。但术后的女性病人均未使用雌性激素。
在0.900至1200之间肌肉注射合成ACTH1-24（Synacthen 250 µg）进行SST。搜集基线和30分钟时的血样，测量皮质醇。在以氢化可的松治疗的病人，在试验前停用24小时。对急性垂体损伤病人（手术和中风），SST至少延迟4周，以使HPA轴适应新水平的ACTH。
使用化学发光免疫法测定样本皮质醇，血清皮质醇浓度68和970nmol/l之间，测定间的不精确性小于10%。
统计学
结果以中位数和范围表示。应用以前在正常受试者确定的对高剂量SST的30-分钟皮质醇反应的不同百分位数。使用STATA软件包（8.0版）分析。
结果
分析的148名病人年龄中位数为41岁（15-85岁），追踪持续时间4.2年（4个月-7年），140名病人（95%）追踪1年以上。在手术后6周（中位数，范围4周-6个月）、放射治疗后41个月（中位数，范围9个月-20年）进行SST。
140名病人无重复试验，在追踪期间都未出现糖皮质激素缺乏特征表现。54名病人重复进行了SST试验，症状和结果见表2.
在接受雌性激素替代治疗的23名病人中，11名在中止了雌性激素后进行了重复试验。4名病人在干涉期进行放射治疗，其中1名未通过SST（放射治疗后32个月）；7名病人为常规试验，并均通过了试验。其余12名在追踪期间（中位数4年，范围1-7年）均未变现出肾上腺功能减退症状。
3名病人因与肾上腺疾病无关的其它原因在追踪期间死亡，1名死于充血性心力衰竭，1名因脑血管意外事件，第3名因心肌梗死。由门诊记录、与家庭通信或与家庭医生电话联系确证，因记录错误而排除的20名病人均健在，均未以糖皮质激素替代治疗。
皮质醇反应大于550nmol/l（19.6ug/dl，n=98）的病人
5名病人第一次通过了SST试验，但后来发现肾上腺功减退，其中4名在重复垂体手术或放射治疗后，4名病人均无症状，第5名病人的病例如下：
案例1. 1名32岁妇女，在继发性闭经和不育检查中发现空蝶鞍。在0900进行SST，皮质醇由189nmol/l升高到560nmol/l（6.8-20ug/dl）。除促性腺激素分泌不足外，也存在TSH分泌不足和低水平的IGF-I。经排卵诱导怀孕，妊娠期和产程无重要事件。产后9个月良好，但开始抱怨疲劳，重复SST（第一次试验后2年）表现为由基础皮质醇水平92 nmol/l (3.3 µg/dl) 仅上升到162 nmol/l (5.8 µg/dl)。
皮质醇反应在510-550nmol/l(18.2–19.6 µg/dl; n = 50)的病人
有6名病人在第一次试验中的反应在510-550nmol/l之间，但后来发现这些病人的反应不足510nmol/l，范围在30–476 nmol/l (1.1–17 µg/dl)，其中3名重复垂体手术或放射治疗，但都无症状。其余3名病人的病例如下：
案例2. 1名53岁的男子在非功能性垂体腺瘤切除术后8周进行了SST，皮质醇水平由173nmol/l增长到541nmol/l(6.2至19.3 µg/dl)。6个月后因下呼吸道感染住院，也发现血清钠130mmol/l(正常, 135–145 mmol/l)。在重复SST中未能通过，基础皮质醇240nmol/l(8.6 µg/dl)，30分钟皮质醇413nmol/l(14.8 µg/dl)，对氢化可的松替代治疗反应良好。
案例3. 1名39岁妇女在治疗眼动脉瘤的颈内动脉气球阻塞后，存在小面积的垂体梗死磁共振成像表现。4周后SST，皮质醇水平由416nmol/l升高到534nmol/l (14.9到19.1 µg/dl)，其它垂体激素检查正常。6个月后重复SST，皮质醇由392nmol/l升高476nmol/l(14到17 µg/dl)，病人无症状。她开始服用氢化可的松5mg，每日两次，但后来因体重增长和无益而自己停止治疗，至今仍然良好。
案例4. 1名24岁的女子在非功能性垂体腺瘤切除后6周进行过SST，基础皮质醇水平516nmol/l(18.4 µg/dl)，30-分皮质醇525nmol/l(18.8 µg/dl)。该病人有促性腺激素、TSH和加压素分泌不足和低血清IGF-I浓度。很据SST反应的特性，怀疑其试验前服用了氢化可的松的。因为这名病人有严重的垂体疾病，所以为小心起见，决定以氢化可的松处理。3年后重复SST，皮质醇水平由检测不到的基础水平升高到刺激后的30nmol/l(1.1 µg/dl)。
讨论
我们的结果说明，在临床中使用高剂量SST能够很好地排除继发性肾上腺抑制，假阴性率很低。在通过试验（30-分钟皮质醇 > 550 nmol/l)的下丘脑-垂体疾病和可能的ACTH分泌不足病人中，仅1名（案例1）在2年后发现肾上腺皮质功能不全，因为在第一次SST后2年这名病人感觉相当好而提示为渐进垂体机能减退。甚至在皮质醇反应处于异常边缘 (30-分钟皮质醇在 510至550 nmol/l之间)而认为限制常规氢化可的松治疗是安全的病人中，我们也使人信服地证实仅有1例病人（案例2）在应激情况下出现显著糖皮质激素分泌不足。已经建议该病人在并发疾病时服用应激剂量的氢化可的松，但该病人未能顺从。在案例3，虽然未能通过重复SST试验，但在无其它垂体激素分泌不足、基础皮质醇浓度正常和氢化可的松治疗无益的情况下，未必有显著的肾上腺功能减退。在案例4，516nmol/l的基础皮质醇提示肾上腺功能正常，但在仔细观察生化和临床表现时认为可能存在肾上腺皮质功能减退，并进行了治疗。后两案例清楚地说明，与其他任何试验一样，应当谨慎地解释STT，要同时考虑临床表现和基础皮质醇浓度。将临床结果作为金标准时，SST的假阴性不足1%。
因为使用当前测定方法再次分析以前研究的样本得出了类似的测定结果，所以本研究中皮质醇的测定与以前确定SST正常反应的测定结果是一致的（Bayer ACS 180）。但是，我们知道再次分析以前的样本，因样本存留时间过长而有一些偏差，在健康受试者重复原来研究的100次Synacthen试验也不实际。但对于临床决策来说，我们认为使用的界值是适当的。
以往关于高剂量SST临床结果的长期安全性的研究仅有1项。Gleeson et al.检查了63名通过垂体切除术后的SST试验，追踪年限的中位数为3年（1-10年）。他们报告SST排除ACTH分泌不足的预测值为97%（两名病人第一次通过了SST，但在12个月内发现ACTH分泌不足，无重复手术和放射治疗情况），仅1名病人无症状。我们研究的结果确证了他们的结论，SST评价ACTH分泌不足是安全的。
许多研究以ITT作为金标准来确立SST的敏感性和特异性，以大样本报告的SST敏感性为65-100%。出现相矛盾的数据并不奇怪，原因为：大部分研究中ITT和SST试验通过的界值是人为设定，ITT有过于谨慎的倾向，因为某些未通过ITT的病人在重大手术过程中有正常的皮质醇反应。因此，未通过ITT不一定意味着肾上腺皮质功能减退。此外，垂体机能减退病人ITT试验的皮质醇峰值可重复性较差，为受试者变异性的41%。即使我们不考虑这些局限性而接受ITT为金标准，大部分研究也都证实了SST假阴性率较低，在4%以下。虽然SST可能偶尔未能察觉轻微的或者说肾上腺皮质功能不全边缘的病人，但是这种存在，特别是并发疾病过程中肾上腺危机风险的临床意义尚不清楚。在对试验的皮质醇反应处于正常值边缘时，建议在应激情况下服用应激剂量的氢化可的松是稳妥的。
就象我们的研究一样，最初通过SST试验而在后来表现肾上腺功能减退症状的病例仅偶然出现。但是，还没有长期损害结果，以及诊断为继发性肾上腺功能减退时重复SST试验的病例报告。甚至ITT也偶尔察觉不到继发性肾上腺疾病。有报告强调了需要保持临床的警惕性，使病人了解肾上腺皮质功能不全的症状和征兆，以便在必要时重复评价。
在最近几年中，某些作者使用ITT或甲吡酮作为参照试验，提出使用低剂量（1ug）SST更敏感而替代高剂量的SST。然而，这些报告未得到其它研究的证实，最近的meta分析表明两种剂量有类似的诊断效果。临床实践中低剂量SST的应用少于高剂量SST，并因需要250ug剂量瓶的稀释而有剂量错误的倾向。
临床医生应了解SST试验的某些限度。在垂体急性损害后的早期，例如手术或中风，不应做这种试验，以保证有充分的时间（至少3周）使肾上腺恢复。应当应用30-分钟皮质醇反应来确定正常性，而不是延长的60分钟。正常界值依赖于测定方法，因此每实验室应根据正常对照的反应来确定。此外，要考虑清晨基础皮质醇浓度，因为对即使未通过SST，但基础皮质醇水平在400nmol/l以上时可不必常规糖皮质激素治疗，但要建议在并发疾病情况下应当服用应激剂量的氢化可的松。相反地，当试验正常而基础皮质醇水平较低或低于正常值时应当谨慎，例如本文报告的案例2那样。在结果可疑或出于边缘水平时可能需要重复试验。对于合成 ACTH的变应性反应问题已经出现，对于哮喘病人建议根据产品说明书进行SST试验。但是，在无可靠数据证实对合成ACTH的变应性反应时，我们的策略是对哮喘和气道阻塞性病人继续使用SST，在20多年5000多次的试验中，我们尚未见到过敏性事件。我们认为对这些病人应用SST比ITT更安全。因为雌性激素治疗引起皮质醇结合蛋白的升高，导致较高的血清总皮质醇浓度，所以在检查皮质醇储备前应当停止服用雌性激素。
是否需要另外细化特定亚组病人反应适当的界值仍有待研究，例如住院病人、强化治疗病人以及原发性肾上腺疾病的老年/儿童。
总之，高剂量SST用于排除临床意义的继发性肾上腺皮质功能不全是可靠的。我们的经验提示，对于临床决策来说，真正的假阴性结果很少。加之简易、费用低和无副作用的优点，这种试验应当作为疑似继发性肾上腺功能不全的首选方法。
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参考文献 略