解热镇痛药在儿童发热对症治疗中处方审核建议
2019 年 12 月 1 日起执行的《中华人民共和国药品管理法》第七十二条指 出，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指 导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适 宜性进行审核[1]。国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室、中央 军委后勤保障部联合发布的《医疗机构处方审核规范》指出，处方适宜性审核 主要包括处方用药与诊断是否相符;处方剂量、用法是否正确;单次处方总量 是否符合规定;选用剂型与给药途径是否适宜;是否有重复给药和相互作用情 况;是否有用药禁忌等。若经审核判定为不适宜处方，由药师负责联系处方医 师，请其确认或重新开具处方[2]。2022 年 3 月 1 日起施行的《中华人民共和国 医师法》指出，医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床 应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或更好治 疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中 未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制 度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。
解热镇痛药是目前儿科处方量较大的药品，约占总处方量 20%[3]。我国儿童 解热镇痛药临床多用于发热的对症治疗，目前临床应用中仍然存在不合理用药 现象，如为腹泻患儿开具退热栓剂，单方退热药与含相同成分的复方感冒药合 用，两种退热药交替使用等现象。为进一步规范儿童解热镇痛药处方审核工 作，促进临床安全、合理用药，结合《解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合 理用药专家共识》(2020 版)[4]制定本建议，以供广大药师参考(清热解毒类中成 药不在本建议的范围)。
1 解热镇痛药介绍
1.1 儿童常用解热镇痛药
对乙酰氨基酚(Acetaminophen)1955 年首次在美国上市，2001 年在中国上 市;布洛芬(Ibuprofen)1969 年首次在英国上市，1999 年在中国上市。二者是 世界卫生组织和多国临床指南推荐用于儿童发热对症处理的治疗药物[5,6,7,8,9]。前 者为乙酰苯胺类，是非那西丁的体内代谢产物，后者为丙酸衍生物[10]，二者均 有很好的解热镇痛作用，具体差异见表 1。两药均抑制环氧酶 (cyclooxygenase，Cox)而减少前列腺素的合成，通过下丘脑体温调节中心而起 解热作用。给药剂量适当时，布洛芬和对乙酰氨基酚不良反应较少[11]。对乙酰 氨基酚对胃无刺激性，不引起胃出血，偶见皮疹、荨麻疹、药物热及白细胞减 少等不良反应。布洛芬一般为轻度的胃、肠部不适，偶有皮疹、耳鸣、头痛及 转氨酶升高等。
表1 口服布洛芬与对乙酰氨基酚比较 Table 1 Contrast between oral Ibuprofen and Acetaminophen 1.2 儿童不宜使用的解热镇痛药 解热镇痛药种类众多、应用广泛，部分药物尚未建立在儿童应用中的安全 性和有效性，甚至会对儿童机体造成一定风险。为了儿童安全合理的应用这类 药物，本建议汇总了国内目前不推荐用于儿童的解热镇痛药。 阿司匹林在儿科不用于发热的处理，只用于一些特殊的疾病，如川崎病等 的治疗[12]。儿童病毒感染合并发热时服用阿司匹林，会引发瑞氏综合征[13,14]。其 特征是线粒体损伤导致脑病和肝脏脂肪变性[15]。赖氨匹林是阿司匹林与赖氨酸 的复盐，同样有引发儿童瑞氏综合征的风险，因此 2018 年 1 月 25 日，原国家 |
食品药品监督管理总局发布《关于修订注射用赖氨匹林说明书的公告(2018 年 第 11 号)》，明确规定 16 岁以下儿童慎用，3 个月以下婴儿禁用[16]。 尼美舒利是 1985 年上市的解热镇痛药，临床使用过程中发现存在严重肝损 害甚至致死的病例报道[17,18]。2011 年国家药品监督管理局已通告尼美舒利口服制 剂禁止用于 12 岁以下儿童，只作为 12 岁以上抗炎镇痛的二线用药，疗程不超 过 15 d，最大单次剂量不超过 100 mg[19]。 1.2.3 其他 安乃近由于存在严重过敏反应、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等严重不 良反应，目前我国已注销安乃近注射液品种，安乃近片剂 18 岁以下儿童禁用。 贝诺酯(阿司匹林与对乙酰氨基酚的酯化产物)、氨基比林等药物均不推荐用于 |
儿童发热的治疗。 |
2 解热镇痛药的处方审核要点
2.1 适应证的合理性
≥2 月龄儿童腋温≥38.2 °C或伴明显不适时，可采用退热药对症处理。发 热有 3 种病理生理基础:(1)提高下丘脑体温中枢的设定值，如感染、恶性肿瘤 等;(2)产热超过机体散热能力，如甲状腺功能亢进、环境温度过高、全麻术后 恶性高热等;(3)散热缺陷，如中暑、中枢性发热、抗胆碱能药物中毒及外胚层
发育不良(无汗为典型症状)等。退热药对(2)和(3)疾病类型引起的发热无效 [20,21,22,23,24,25,26]，不推荐开具退热药治疗。
2.2 选用剂型与给药途径的合理性
药物剂型和给药途径与疗效密切相关[27]。同一种药物，若剂型不同或给药 途径不同，在体内可能产生不同的疗效或不良反应[28]。在临床选用解热镇痛药 时，应综合考虑患儿年龄、疾病性质和药物特点等多种因素。注意事项见表 2。
表2 解热镇痛药不同给药途径的注意事项 Table 2 Considerations of different administration routes of antipyretic-analgesics 2.3 剂量、频次的正确性 |
超量使用退热药可能导致严重的肝损害、肾损害或严重的心脏毒性[29,30,31]， 应注意给予患儿正确的药物剂量，以保证治疗效果。由于儿童生长发育阶段不 同，药物的吸收代谢有所差异，所以需要根据年龄、体质量调整剂量。当年龄 和体质量的推荐剂量出现矛盾时，优先按照体质量计算给药剂量。对于开具对 乙酰氨基酚和布洛芬的处方，在审核时要关注以下 3 点:(1)药物剂型、规格、 含量多样，用法用量有所差别，因此具体制剂的用法用量应参照其说明书。(2) 解热镇痛药必要时可重复使用，应关注用药间隔，如持续发热使用不宜过频， 对乙酰氨基酚最短间隔时间为 4 h。布洛芬最短间隔 6~8 h，24 h 内用药不超 过 4 次。(3)日剂量，每日用量不能超过最大限制剂量，超剂量使用可能会导致 严重的肝肾功能损害、胃肠道出血等。推荐用法比较见表 3。 |
表3 口服布洛芬和对乙酰氨基酚推荐用法比较[4] Table 3 Comparison of recommended usage of oral Ibuprofen and Acetaminophen[4] 2.4 是否存在重复用药 同类药物重复使用可能导致用药剂量超出合理范围，药物不良反应风险增 大，处方审核中应特别关注。例如，常见复方感冒药(包括某些中西药复方制 剂)中多含有退热成分对乙酰氨基酚或布洛芬，与单一成分的解热镇痛药联合使 用时，存在药物过量中毒风险，故应避免这两类药物联用[36]。目前我国上市的 |
复方感冒药品种、规格复杂多样，复方感冒药与解热镇痛单方药联用，可能出 现药物过量，美国毒物控制中心有毒接触监测系统 2004 年度报告近 90 000 次 电话咨询和 3 个意外死亡与复方感冒药有关[37]。如 1 例 1 岁，12 kg 患儿若同时 使用小儿氨酚黄那敏颗粒和对乙酰氨基酚口服混悬液(32 mg/mL)，根据药品说 明书推荐剂量，两药的用量分别为 1 袋/次和 3 mL/次，单次服用对乙酰氨基酚 剂量达到 221 mg，其单位体质量剂量将超过 15 mg/kg。国家药品监督管理局 2021 年就儿童常用的 14 个品种的复方感冒药发出修改说明书的公告，该公告 中也强调了感冒药"应避免合并使用含有相同或相似活性成分"。公告中提及的 14 个品种复方感冒药中解热镇痛药物成分含量，见表 4。 表4 14 种儿童复方感冒药制剂中解热镇痛药物含量 Table 4 |
Content of antipyretic-analgesics in 14 kinds of children′s compound cold medicine preparations 对乙酰氨基酚和布洛芬均通过调节下丘脑体温调节中枢而起到退热的作 用，虽然有文献报道对乙酰氨基酚联合布洛芬降低体温较单用其中任一药物效 |
果要好，但其临床意义尚不明确[38,39]，且关于联合或交替使用退热剂治疗安全性 的研究较少，有可能造成肝、肾损伤[40]。此外，两药联合或交替使用有可能导 |
致剂量错误或混淆给药间隔时间，导致药物过量或中毒，交替使用退热药还会 加强患儿的发热恐惧[9]。因此，不推荐两药联合或交替用于退热治疗。 对乙酰氨基酚应禁用于严重肝肾功能不全者或失代偿的活动性肝病患儿。 布洛芬对以下患儿应禁用:(1)服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮 喘、荨麻疹或过敏反应的患儿;(2)有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿 孔病史的患儿;(3)有活动性消化道溃疡/出血，或既往曾复发溃疡/出血的患 儿;(4)重度心力衰竭患儿;(5)心脏围术期患儿。 2.7 是否存在药物相互作用 |
药物相互作用分级只是根据现有文献证据汇总，是否会发生相互作用需根 据患儿的个体具体判断。在特殊情况必须合用时，优先选择相互作用小的药 物，并做好药物不良反应监测和药物剂量的调整，见表 5。 |
表5 对乙酰氨基酚、布洛芬与其他药物的相互作用 |
Table 5 Acetaminophen，Ibuprofen interactions with other drugs 3 特殊疾病状态下解热镇痛药的审核要点 |
儿童在特殊疾病状态时，药物在体内的代谢和作用会发生变化，甚至会发 生严重的不良反应，应当根据患儿的个体情况选择影响更小的药物，见表 6。 表6 特殊疾病状态下对乙酰氨基酚和布洛芬的选择 Table 6 The choice of Acetaminophen and Ibuprofen in special disease states 4 小结 解热镇痛药处方在审核中要重点注意:(1)≥2 月龄儿童体温≥38.2 °C或 伴明显不适时，可采用退热药对症处理，避免退热药在无效的疾病中使用;(2) 应综合考虑患儿年龄、疾病的性质和药物特点等选择适宜的药物剂型和给药途 径;(3)用药剂量推荐遵循药品说明书，必要时使用，注意给药间隔;(4)注意 |
有无重复用药，尤其是应避免与含相同成分的复方感冒药联用;(5)不推荐布洛 芬、对乙酰氨基酚联合或交替用于退热治疗;(6)注意用药禁忌，如严重肝肾功 能不全者或失代偿的活动性肝病患儿禁用对乙酰氨基酚;(7)关注合并用药之间 的相互作用，优先选择相互作用较小的药物。 布洛芬和对乙酰氨基酚推荐用于儿童发热对症处理。解热镇痛药不合理使 用会影响治疗效果，甚至造成患儿伤害，处方审核时要重点关注临床诊断的适 宜性、剂型/给药途径的适宜性、用药剂量的适宜性、患儿个体差异以及合并用 药的合理性[48]。 |
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