儿童常用哮喘药物不良反应识别及预防专家共识
哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响儿童身心健康，给家庭和社会带来严 重的精神和经济负担，是造成门急诊就诊和缺课的主要因素之一[1]。儿童哮喘的规范化治疗需要 持续较长时间，甚至数年之久，而诊断只是疾病管理的开始，临床医师只有正确地选择和使用 药物并在治疗后进行全面监测(患儿教育、用药依从性、用药技术、环境控制、共患病管理和药 物不良反应)才能达到最佳的疾病控制状态并将药物不良反应降至最低[2]。本共识搜集了相关证 据，归纳了儿童常用哮喘药物的主要不良反应，以帮助临床医师正确选择药物，及时识别及预 防药物不良反应。
儿童哮喘常用治疗药物大致分为 3 类[3,4]:(1)缓解药物:出现症状时按需使用，可以迅速缓 解支气管痉挛，减轻气道阻塞症状。主要包括短效 β2 受体激动剂(SABA)、短效抗胆碱能药物 (SAMA)及茶碱。(2)控制药物:可以抑制气道炎症，减轻哮喘症状，改善肺功能，将疾病未来风 险降至最低。主要包括吸入性糖皮质激素(ICS)、长效 β2 受体激动剂(LABA)+ICS 和白三烯受体 拮抗剂(LTRA)。(3)附加药物:尽管使用了含中高剂量 ICS 的优化治疗，但仍无法完全控制病情 时使用的药物，是儿童哮喘长期治疗方案中第 4 级及以上的干预措施。主要包括生物靶向药物 和长效抗胆碱能药物(LAMA)。
1 缓解药物
1.1 SABA
SABA 是目前最常用、最有效的支气管舒张剂，是所有年龄阶段儿童哮喘急性发作的首选 药物[5]。常见不良反应包括[3,6,7,8,9,10]:(1)肌肉震颤:多见于面部及四肢肌肉。(2)心脏反应:表现 为窦性心动过速及心悸，但很少出现心律失常。(3)代谢紊乱:低钾血症，严重者可导致心律失 常;在常规治疗剂量下血钾下降幅度不大，但连续高剂量吸入、高剂量口服或静脉使用 β2 受体 激动剂更容易出现低钾血症、Q-T 间期延长、血压降低、心律失常甚至猝死等严重不良反应; 血糖升高，对糖尿病患儿可能诱发酮症酸中毒。(4)头痛、兴奋。(5)增加哮喘严重发作和死亡风 险:长期或过度依赖 SABA 可能掩盖症状的严重程度、造成耐药和快速减敏现象。
SABA 具有亲水性，能直接作用于细胞膜上的 β2 受体，数分钟起效，约 30 min 达到作用 高峰，维持时间为 4~8 h[11]。当出现肌肉震颤、心动过速、心悸、头痛和兴奋时，应及时停药， 一般停药后 30 min 可消失;出现低钾血症时应及时予以纠正，对糖尿病患儿应慎用并注意血糖 监测;当出现 β2 受体耐药时，予以停药，一般 1 周后可恢复正常[11,12]。
SABA 首次吸入时产生的肺功能改变最大，再次吸入有累加作用[8]，而不良反应与剂量呈平 行关系，再次使用药物时减少用量可减轻上述不良反应[12];2021 年全球哮喘防治创议(GINA)等 国内外指南都强调按需使用 SABA，并建议使用 SABA 时应联合使用 ICS，应避免不同剂型 β2 受 体激动剂的叠加使用[3,5,8];高剂量吸入或静脉使用 β2 受体激动剂仅限用于经常规剂量吸入 SABA 及其他治疗无效的哮喘重度发作患儿，并需给予心电图、血气及电解质等监测[13]。
1.2 SAMA
吸入型抗胆碱能药物通过与呼吸道 M 受体竞争性结合，阻断乙酰胆碱的活性而舒张气道平 滑肌。药物相关不良反应为:(1)消化道症状:口干、口苦及胃肠道功能紊乱(恶心、便秘等)。 (2)呼吸道症状:偶见干咳和喉部不适，支气管痉挛(极少数胆碱能药物可诱发，发生率约为 0.3%， 可能与制剂中的防腐剂、气雾温度过低或对药液过敏有关)[14,15,16]。(3)肌肉震颤:大剂量吸入用 药后少数患儿(2.9%)出现肌肉震颤[6]。(4)皮肤潮红:与局部血管扩张有关。
异丙托溴铵是儿科常用的 SAMA，是一种低脂溶性药物，口服不易吸收，吸入剂量的 10%~30%便可以直接沉积在肺内而快速发挥作用，10~30 min 起效，1~2 h 达高峰，持续时 间 6~8 h[14]。不良反应多为轻~中度，停药及对症处理可有效缓解;当用药 1 h 内出现喘息、胸 闷或呼吸困难加重等现象时，需停用此药，寻找原因并换用其他替代治疗[14,16]。
SAMA 难以通过跨膜转运进入中枢神经系统，使用 SAMA 时应严格掌握用量，在推荐剂量 下吸入给药时不良反应多为可逆性。
1.3 茶碱
茶碱类药物可以通过抑制磷酸二酯酶、抑制钙离子内流、拮抗腺苷受体、刺激内源性儿茶 酚胺的释放而产生支气管舒张作用[6]。但由于其安全剂量范围小，个体间药物清除率差异大，血 清浓度与临床改善相关性差，达到最佳支气管平滑肌松弛作用往往受到限制[17,18]。
当血清茶碱浓度较低(5~10 μg/mL)时，可以起到有效治疗效果，不良反应的发生率较低; 当浓度达到≥15 μg/mL 时不良反应开始增加，可以影响到各个系统或器官[19]。胃肠道刺激症状 最常见(恶心、呕吐、胃肠不适、腹痛、腹胀)，当负荷剂量超过 7 mg/kg 时[17]，恶心和呕吐的发 生率更高;其他不良反应还包括心血管损害(心悸、心动过速、心律失常)，精神紊乱(失眠、烦 躁、精神障碍)，中枢及外周神经系统损害(头晕、麻木、头痛、震颤)，呼吸系统损害(胸闷、呼 吸困难、气短、气喘、呼吸急促)，全身性损害(寒战、发热、乏力、苍白、不适)，内环境紊乱 (低血钾、高血糖)等[6,17,20]。
对于中~重度哮喘急性发作患儿，如果规范使用 SABA 和糖皮质激素仍不能有效控制病情， 可酌情考虑静脉使用茶碱类药物[13]。氨茶碱不良反应主要与血药浓度相关，处理方法主要是对 症和支持疗法。口服过量者可通过服用活性炭及导泻来减少吸收;静脉输入者可予利尿剂;出 现呕吐者，可使用非镇静止吐药;出现心律失常必要时可进行抗心律失常治疗;低钾血症必须 及时予以纠正;单纯惊厥可静脉使用地西泮或苯巴比妥;气喘严重可保持半卧位、吸氧及平喘 治疗;支持疗法无效或急性茶碱过量时，可进行血液透析等以加速氨茶碱的消除[6,19]。
在使用茶碱类药物时，应严格控制给药剂量及速度(至少在 20~30 min 内缓慢静脉滴注)，
前 30 min 应密切监测不良反应;注意监测心电图、电解质和血糖等，有条件者可在给药后 2~4
h 峰值血药浓度达稳态后监测血药浓度;已经口服氨茶碱者，可不给予负荷量而直接用维持剂 量持续静脉滴注[19,20]。
2 长期控制药物 2.1 ICS 的不良反应
与口服糖皮质激素相比，ICS 不良反应少，是各个指南推荐控制儿童哮喘的基石，适用于 几乎所有哮喘患儿。尽管 ICS 相对温和且不良反应发生率低，但随着 ICS 向肺部输送的改善， 全身吸收的增加，也会出现与口服糖皮质激素相似的不良反应[21]。ICS 不良反应分为局部及系统 性不良反应。
2.1.1 局部不良反应
局部不良反应由 ICS 残留物刺激口咽气道黏膜引起，在各个年龄段都会出现，发生率报告
范围差异较大(5%~60%)，除与药物种类、输送装置、使用剂量和使用频率相关外，还与患儿 年龄及药物依从性等因素相关[2,22,23,24]，表现为咳嗽、发音困难、声音嘶哑、清咽、自觉口渴及口 腔念珠菌病，口周皮炎和舌体肥大发生率较低。此外，同时使用全身糖皮质激素、抗生素及合 并糖尿病的患儿，ICS 局部不良反应风险会增加。
虽然局部不良反应影响较小，但会降低儿童生活质量及治疗依从性[2]。咳嗽通常与压力定 量吸入器(pMDI)的关系更大，而使用干粉吸入器(DPI)一般只有在配方中含有大量乳糖时会出现 咳嗽;发音困难及声音嘶哑与糖皮质激素导致的肌病相关，持续声音嘶哑应注意排除其他疾病; ICS 引起的化学性咽喉炎可出现类似咽喉返流的清咽表现;口渴与口腔念珠菌病相关或由咽喉 刺激引起;口腔念珠菌与使用 ICS 后局部免疫抑制或唾液葡萄糖水平升高相关。减少 ICS 剂量 可以缓解患儿 47%的咽喉部症状[25]，临床医师可通过使用最低有效剂量控制疾病，选择或更换 合适的给药装置及药物(使用 pMDI 时可加用储雾罐)，指导患儿吸药后及时漱口减少口腔药物
沉积。一旦出现不良反应时可予以对症处理(鹅口疮可用含有制霉菌素的漱口水进行治疗)，或 停药 1~2 d，以减轻局部不良反应发生[21,24,25,26,27]。
2.1.2 系统不良反应
不同 ICS 的生物利用度、受体亲和力、亲脂质性、肺沉积量及肝脏首过代谢率存在差异; 给药装置、气溶胶配方、实际给药数量及疾病本身(部分患儿有结构性和气道功能改变)等因素 共同决定了 ICS 全身暴露量[21,28,29,30]。糖皮质激素受体广泛分布于肺组织，ICS 与肺部受体结合 产生有益效应，与肺外受体结合则产生有害效应[26]。口腔沉积和肺沉积会受到颗粒大小的影响， 颗粒越小，口腔沉积量越少，肺沉积越多[21]。ICS 系统不良反应负荷是输送至肺而吸收入血的药 物量及通过肝脏首过代谢药物量的总和，故肺沉积增多，将增加系统不良反应风险，主要表现 为对身高、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)、骨密度的影响，增加其白内障或青光眼和糖代谢异 常的风险[26]。
2.1.2.1 ICS 对身高的影响
ICS 对儿童身高的潜在不良影响受到关注，其对生长的抑制效应几乎存在于儿童生长轴的
每个层次，包括生长激素的脉冲释放、受体表达、胰岛素样生长因子-1 的生物活性、成骨细胞
的活性等[31]。儿童的身高增长是一个动态过程，受众多因素影响，包括生长阶段如处在生长发
育的减速期、遗传因素以及存在慢性并存病，如存在与哮喘不相关的生长抑制或生长激素缺乏 等[2,31,32]。
中低剂量 ICS 对儿童生长速度也存在一定衰减效应。Meta 分析提示[33]每日吸入中低剂量 ICS 3 个月~6 年，可降低生长速率达 0.48 cm/年;而高剂量 ICS 使用则显示出更大的生长抑制 [32]。治疗年龄对身高的影响也需要考虑在内，3 岁及以下儿童使用 2 年中等剂量 ICS 治疗可以 导致用药早期生长速度的减慢，停药后 3 岁儿童的生长速率有明显追赶，而 2 岁以下儿童停药 后并未有明显的追赶[4];在青春期前每天使用 ICS 1 年，成年后平均身高减少 1 cm，这表明青 春期前 ICS 暴露可能对成年后身高有持续影响[28]。ICS 治疗疗程越长，对骨代谢的影响越大，越 容易引起生长迟缓[34]。哮喘儿童同时使用治疗鼻炎或湿疹的类固醇药物，最终因暴露总量上升 而增加对身高影响的风险[31]。此外，哮喘及注意缺陷多动障碍(ADHD)的同步治疗会通过不同的 途径产生协同效应而产生生长的抑制作用[28]。
总体来说，规范 ICS 治疗对身高影响很小，安全性高，益处要远高于风险[2]。当开始使用 ICS 控制哮喘时，尤其存在影响身高的危险因素时，应仔细评估 ICS 对儿童生长潜在的不良影 响，监测身高增长(尤其是在治疗后的前 1~2 年应每 3~6 个月测量身高)，当发现身高出现>2 SD 降低或增长速度下降时，应及时分析原因[21,35,36];哮喘控制不佳时，首先应积极寻找原因，并采 取相应措施[32];需要调整方案时，也可以选择加用其他控制治疗药物(LABA 或 LTRA)，而不是一 味提高 ICS 剂量[31];高剂量 ICS 仅限于短时用于急性发作及强化治疗，一般不超过 1~2 周[34]; 一旦哮喘控制，应调整 ICS 至最低有效剂量，将 ICS 抑制生长的风险降至最低。
2.1.2.2 ICS 对 HPA 轴的影响
肾上腺抑制是由生理应激期皮质醇产生不足引起的[29]。ICS 可减少内源性皮质醇的产生， HPA 轴抑制可被掩盖[31]。但当患儿处于压力之下(如感染、受伤、烧伤或手术)，机体对皮质醇的 需求超过了外源性类固醇供应，则促进了肾上腺功能不全的发生[29]。突然停止大剂量 ICS 的使 用也会出现同样效果[37]。
肾上腺功能不全的临床表现会随肾上腺功能丧失及患儿承受压力的程度不同等因素发生 变化[29]。临床表现从非特异性的症状(疲劳、头痛、腹痛、厌食、体质量减轻、嗜睡、呕吐及色 素沉着)至较重表现(全身无力、低血压、急性低血糖、抽搐、意识减退，甚至昏迷)[2,21,37]。使用 标准剂量的 ICS 也有可能出现肾上腺功能不全[38]。ICS 剂量越大，使用时间越长，肾上腺抑制的 风险越高[21,29]。此外，肾上腺抑制是使用 ICS 后可能危及生命的不良反应，甚至可以在停用 ICS 后 1 年出现[35]。
使用 ICS 后是否出现肾上腺抑制取决于类固醇类型、治疗时间、剂量及个体差异等因素[31,37]。 肾上腺抑制可以出现在高剂量或长期使用标准剂量的 ICS 患儿中[21]，存在危险因素时，风险上 升。有下列情形需做肾上腺抑制筛查[2,5,39]:(1)儿童使用高剂量 ICS(≥12 岁使用≥500 μg/d 或相
当剂量的丙酸氟替卡松，<12岁儿童使用≥200 μg/d或相当剂量的丙酸氟替卡松)超过6个月。 (2)使用中等剂量ICS(≥12岁使用>250~500 μg/d或相当剂量的丙酸氟替卡松，<12岁儿童使 用>100~200 μg/d)患儿存在增加全身皮质类固醇暴露的危险因素(ICS 剂量处于剂量范围上限、 延长了治疗时间、同时使用鼻用和外用糖皮质激素、药物治疗依从性高、近期频繁口服类固醇 激素和体质量小于同年龄儿童)，需警惕 HPA 抑制。(3)有肾上腺功能不足的症状和体征的儿童 (不论 ICS 剂量)。
筛选方法首选是测定清晨血清皮质醇水平，必要时行激发试验[21]。临床医师应采用尽可能 低的有效剂量 ICS，一旦出现肾上腺抑制均应联合内分泌医师进行诊治:调整身体压力环境，添 加其他控制药物安全减少 ICS，使用生理剂量的氢化可的松 8~10 mg/(m2·d)至清晨血清皮质醇 浓度恢复正常(需 6~12 个月)[2,21]。
2.1.2.3 ICS 对骨密度的影响 糖皮质激素能够增加破骨细胞活性、抑制成骨细胞活性而导致骨吸收加速，同时促进维生
素 D(VitD)失活而增加骨吸收风险[35]。接受 ICS 治疗的患儿，同时长期服用可以引起骨密度降低 的药物(如频繁口服类固醇，具有累积效应)、患有慢性疾病或营养不良是骨密度降低的高危因 素[21,29]。中低剂量的 ICS 对儿童骨密度无影响，而高剂量 ICS 可以降低骨密度[2,35]。但儿童时期 使用 ICS 对骨密度的变化常达不到有临床意义的阈值，且时间短暂，可能不会持续到成年[2,21]。
长期使用 ICS 的哮喘患儿应增加每日日照时间(1~2 h)、营养均衡(适当使用豆制品及奶制 品，避免碳酸饮料)、保证良好睡眠、避免被动吸烟等不良环境因素有助于提升骨密度[40]。糖皮 质激素导致的骨密度下降是可逆的，一旦停止使用，骨密度可升高[41]。VitD 在哮喘的发病机制 中起一定作用，其缺乏更易发生哮喘急性加重，而哮喘控制不良也可以导致 VitD 水平下降[40,42]。 如患儿不存在VitD缺乏的高危因素，无需进行常规检测，可予每日VitD 400~800单位补充及 保证钙摄入充足以减少骨密度降低的风险;当 VitD 水平<30 ng/mL 则需要更高剂量补充，数月 后复查 VitD 水平(避免单次大剂量补充)[21,40,43]。
2.1.2.4 眼部并发症 外源性糖皮质激素对眼睛最常见的不良反应是继发性开角型青光眼和后囊下白内障[30]。是
否发生眼部并发症主要与激素剂量、用药时间、患儿敏感性有关，剂量越大，用药时间越长， 患儿敏感性越高，发生眼部并发症的概率越高[29,44]。儿科研究中对 ICS 使用致眼部并发症报道有 限，治疗剂量的 ICS 使用与无家族史儿童眼部并发症的风险增加无关[2,45,46]，但也不能排除停药 后发生的可能性[30]。当高剂量、长程使用 ICS 或存在家族史时应定期检测眼压及检查是否患有 白内障，以监测眼部疾病风险，一旦发现异常，应立即停止使用 ICS 并进行相关治疗。 2.1.2.5 ICS 对糖代谢的影响
糖皮质激素主要通过促进肝脏糖异生和降低胰岛素的敏感性而引起高血糖[29]。使用 ICS 有 增加糖尿病患儿血糖恶化的风险，且对葡萄糖水平的影响呈剂量依赖性[21]。即使无糖尿病家族 史的儿童使用 ICS 亦需考虑高血糖这一潜在不良影响的风险[47]。
对糖尿病儿童在开始或调整 ICS 剂量时需要同时调整控制血糖的药物，对于肥胖、糖尿病 高危或存在家族史的非糖尿病儿童(尤其出现多尿、烦渴时)要注意血糖的监测[21]。
ICS 是控制哮喘慢性气道炎症的基石，由于疗效可靠，安全性好、操作性强，在儿童哮喘 长期控制治疗中得到广泛应用。在使用时应注意选择正确的吸入装置、药物及指导患儿正确使 用，通过用药后漱口、及时减少药物剂量而将不良反应的风险降至最低。当需要长期、大剂量 治疗时，应注意评估效益-风险比，注意监测儿童生长，评估肾上腺功能、骨密度及眼部疾患风 险。只要 ICS 处方和监管得当，受益明显超过潜在风险[26,31]。
2.2 LABA+ICS
儿童哮喘使用中低剂量 ICS 而不能完全控制时，建议增加 ICS 剂量、联合使用 LTRA 或 LABA，但 LABA 治疗哮喘的安全性是一个持续性话题[48,49]。
在国外儿科队列中使用 LABA+ICS 药物的比例为 7.1%，我国文献报道为 38.2%，单一使 用 LABA 的比例很低[50,51]。现在广泛使用的吸入型 LABA，包括沙美特罗(Sal)和福莫特罗(FO)。 与所有 β2 受体激动剂一样，LABA 也可能引起心血管系统和中枢神经系统的不良反应。Sal 使用
后 10~20 min 后第 1 秒用力呼气容积(FEV1)增加，3~4 h 作用达高峰，维持 12 h，属于 β2 受 体部分激动药，与受体亲和力高，占领受体的数目几乎 100%[52]，故当其与其他受体激动药同时 使用时，会阻断其他受体激动剂与受体结合而抑制效应;Sal 内在活性弱，与受体结合后随剂量 增加只在一定剂量范围内呈量效依赖关系(最大有效剂量为 50 μg/次，2 次/d)，再增加剂量只能 引起不良反应。FO 吸入 3 min 后能松弛气道，2 h 达高峰，维持 12 h，属于是 β2 受体完全激动 药，在治疗剂量范围内增加剂量可增强作用强度[52]。二者不良反应主要出现在用药 8 h 后或高 剂量用药时，Sal 较 FO 表现更明显且持续时间更长[53]。长期单一使用 LABA 可促进嗜酸性粒细 胞激活，机体对刺激物免疫应答增加，进而引起气道高反应;可以增加对支气管舒张剂的耐受 性，增强支气管平滑肌收缩;最终可以导致哮喘恶化及死亡风险增加[54,55]。
而在 ICS 中加入 LABA 则具有协同效应[48]。LABA+ICS 联合治疗与单使用同等剂量 ICS 相 比，不良事件风险无显著差异;与增加 ICS 剂量相比，则表现出肺功能改善更好及控制症状更 有效，降低 ICS 使用风险[48,56,57]。
当哮喘儿童(Sal 被批准用于 4 岁及以上儿童，而 FO 用于 6 岁及以上儿童[48])使用低剂量 ICS 控制不佳而需要调整药物时，在既定的 ICS 中添加 LABA 或许是更好的选择[49]。LABA 使用 应遵循以下建议[58]:(1)禁止所有年龄哮喘儿童单独使用 LABA 或与其他 β2 受体激动剂联合使用 来控制哮喘。(2)一旦哮喘得到控制，应逐渐停止使用 LABA 而继续使用 ICS。(3)用低或中剂量 ICS 能够控制的患儿不建议使用 LABA。(4)建议使用含有 LABA 和 ICS 固定剂量组合产品，以确 保 2 种药物使用依从性。
2.3 LTRA
LTRA 是一类非激素类抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受体、阻断 CysLTs 的活性而发挥作用[59]。孟鲁司特钠是儿童最常用的 LTRA，可作为轻度哮喘患儿的单药 治疗，或中重度哮喘患儿 ICS 的联合治疗[5]。全球 17 723 份口服孟鲁司特钠不良反应的自主报 告数据显示约 1/3 的不良反应发生在 0~18 岁儿童[60]。口服孟鲁司特钠后的不良事件最早于服 用后 30 min 出现，最晚为用药后 3 年，以 1~10 d 内(34.1%)及 90~180 d 内(20.7%)发生率最 高[61,62]。不良反应涉及众多系统:神经及精神系统(为主要累及系统，包括抑郁、攻击性、自杀意 念、失眠、行为异常、焦虑、头痛、头晕、癫痫、躁动等)，皮肤及其附件(皮疹、湿疹、血管神 经性水肿)，消化系统(肝酶升高、胃肠道紊乱、腹痛)，泌尿系统(遗尿)，呼吸系统(咳嗽、哮喘)， 运动系统(运动障碍、关节痛)和其他(变应性肉芽肿性血管炎、口干)[59,60,61,62,63]。
约 50%的神经精神事件在开具处方 90 d 内发生，且主要发生在儿童，不同年龄组神经及 精神病学不良事件表现不同:婴儿为睡眠紊乱，儿童为焦虑、抑郁，青少年则表现为自杀倾向 [62,63,64]。但仅有少量证据支持 LTRA 与自杀倾向直接相关，且无法用相应的药理作用机制来解释 [59]。目前尚无不可逆的神经及精神系统损害报道，出现神经精神症状时应及时停药;出现皮肤 损害时应停药，必要时予以抗炎抗过敏治疗，通常预后良好;消化系统损害表现为腹痛、呕吐 及腹泻时，通常症状轻微，不影响治疗;当出现肝酶升高时，可停药并进行保肝治疗;出现遗 尿症状时，停药后即可恢复[60,61,62,65]。变应性肉芽肿性血管炎是一种罕见但致命的血管炎，但其 与孟鲁司特钠之间的关系还值得商榷[60]。
孟鲁司特钠的不良事件一般轻微，且耐受性良好，与安慰剂受试者无明显差异。但仍应持 续对患儿服用孟鲁司特钠的神经精神反应保持警惕，仔细评估精神事件相关风险，与家长商讨 药物相关不良事件的可能性，对长期用药患儿进行密切监护，一旦出现可疑的行为方面不良反 应及时停药并处理，确保患儿临床用药的安全性[66]。
3 重度哮喘的附加治疗药物 3.1 生物靶向药物
生物靶向药物是近些年用来治疗重症哮喘的新型药物，包括抗 IgE 单抗、抗白细胞介素- 5(抗 IL-5)、白细胞介素-5 受体(IL-5R)、白细胞介素-4 受体(IL-4R)单抗等。奥马珠单抗是高度 人源化的抗 IgE 单克隆抗体，已经获批用于 6 岁及以上经 ICS/LABA 治疗后仍不能控制的中至 重度持续性过敏性哮喘[67]。在实施抗 IgE 治疗的过程中几乎不会引起其他有害免疫应答，不会 产生溶细胞作用和明显的不良反应，使用后的不良事件发生率和类型与安慰剂组相似，且不随
治疗的长期暴露而增加[68]。≥12 岁患儿的不良反应以注射部位最为常见，包括注射部位疼痛、 肿胀、红斑、瘙痒;6~12 岁儿童与研究药物有关的主要不良反应为头痛、发热和上腹痛等。罕 见不良反应有因合并寄生虫感染、过敏反应和其他严重过敏性疾病所产生抗奥马珠单抗的抗体、 咽喉水肿、血管性水肿。目前尚未见恶性肿瘤、血清疾病、血小板减少或动脉血栓栓塞事件报 道，无证据证明奥马珠单抗可以诱导对病毒或细菌的敏感性增加[67,68,69,70]。
注射后出现局部症状包括皮肤发红和瘙痒，可进行局部冷敷，口服抗组胺药或外用肾上腺 皮质激素乳剂;出现喉水肿可皮下注射肾上腺素(1∶1 000)0.01 mg/kg(最大量 0.3 mg)，随后可 采用 0.3 mg(1∶1 000)肾上腺素雾化吸入及吸氧，必要时可静脉使用糖皮质激素(甲泼尼龙 2 mg/kg)、气管插管或切开等措施;出现血管神经性水肿或荨麻疹应口服抗组胺药;出现发热、 头痛及腹痛可予以对症处理[71]。
奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见(0.1%~0.2%)，大多数发生在给药后 2 h 内，注射后应观 察 30 min~2 h，出现过敏反应及时予相应处理，必要时留观监测是否出现新发过敏症状;具有 寄生虫感染高危因素的患儿需要谨慎使用奥马珠单抗[67,68,70]。总体来说，使用奥马珠单抗进行治 疗，耐受性及安全性好(在英国，奥马珠单抗已被批准用于拓宽儿科患者的治疗窗口，达到 1 500 IU/mL[72])，为当前儿童哮喘控制治疗提供了一个新的管理策略[73]。
3.2 LAMA
LAMA 已被推荐用于 6 岁及以上儿童重症哮喘的附加治疗[4,5]，如噻托溴铵，其以浓度依赖 的方式与人体 M1、M2 和 M3 受体相互作用，舒张支气管，吸入后约 30 min 起效，120 min 达 最大效应，药效持续时间超过24 h，很少发生耐药，主要应用于难治性和重症哮喘的治疗[3,14]。 LAMA 可以改善患儿肺功能，在某些研究中还可以减少哮喘急性发作。应注意的是，为了减少哮 喘急性发作风险，在使用 LAMA 前应确保患儿接受足够剂量的 ICS 治疗(即使是中等剂量ICS+LABA 也十分必要)，且在使用过程中应注意评估治疗反应，一旦无效则需考虑其他选择[5]。 LAMA 安全性及耐受性与安慰剂相当[74,75]，不良反应为口干、便秘、念珠菌感染、鼻窦炎及咽炎， 处理方法同 SAMA。
4 变应原特异性免疫治疗(AIT)
AIT 是到目前为止唯一基于过敏性疾病病因治疗的方法，主要包括舌下免疫治疗(SLIT)和
皮下免疫治疗(SCIT)。SLIT 的不良反应通常是轻-中度的，局部不良反应包括口、舌、唇的痒和 肿胀、悬雍垂水肿、咽喉烧灼感、恶心、腹痛、呕吐、腹泻和胃灼热感，多发生在治疗的第 1 周， 并随时间的推移在 1~3 周逐渐减少[76,77]。SCIT 的不良反应多在注射后 30 min 内出现，表现为 局部反应(注射部位周围风团、红晕及瘙痒、疼痛、硬肿，一般 24 h 消退)及全身反应(包括荨麻 疹、血管性水肿、呼吸频率增加、眼部症状，甚至低血压)。全身过敏反应大多发生在剂量维持 阶段，主要以皮肤及呼吸系统症状最常见，其中致命性过敏反应的发生率为 1/2 500 000[71,78]。
不论 AIT 给药途径如何，在进行免疫治疗之前，医师均应对患儿进行不良反应的相关教育， 按照标准流程进行 AIT。对于轻中度不良反应，可予以对症处理并适当延长观察时间;对于严 重不良反应一经诊断，应立即遵循世界过敏组织(WAO)严重不良反应初始治疗流程启动急救措 施[76]。SLIT 最初可由医师监管在医院完成，如果使用过程顺利，后续可居家完成，其不良反应 通常是短暂且可自行缓解的。SCIT 致命过敏反应的危险因素包括控制不良的哮喘，肾上腺素使 用错误或延迟，曾经有与注射相关的全身过敏反应的既往史，在过敏高峰期注射等[78]。奥马珠 单抗与 AIT 联用可为控制不良哮喘的治疗提供机会，减少 AIT 的不良反应，强化治疗效果并缩 短疗程。但需要注意的是奥马珠单抗缓解症状的效果在停药后 30~120 d 内会减弱[79]。当 AIT 与 奥马珠单抗联合使用时，应在 AIT 启动之前的 4~8 周先使用奥马珠单抗治疗，在启动后至少应 与 AIT 重叠治疗 8 周[67]。
哮喘的治疗或许存在一定的"不合理用药"，这主要与未全面了解哮喘治疗药物的不良反应 相关，本专家共识阐明了儿童哮喘常用治疗药物的不良反应及其预防要点，以期达到合理用药、 个体化治疗的目标，进一步提高我国儿童哮喘的治疗及管理水平。
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