《中国儿童重症监护病房严重细菌感染抗菌药物应用的若干建议》
脓毒症是感染引起的机体反应失调导致的危及生命的器官功能障碍综合征，儿 童重症监护病房(pediatric intensive care unit，PICU)约 1/4 的死亡与脓 毒症相关。细菌感染是儿童脓毒症的主要原因，本建议中严重细菌感染指细菌 引起的危及生命的感染包括脓毒性休克及脓毒症相关器官功能障碍。早期合理 使用抗菌药物是阻止严重细菌感染病情进展、降低病死率的关键环节。同时加 强抗菌药物使用的管理，避免不恰当的、过度的使用，可以减少药物不良反应 和细菌耐药的发生率。因此中华医学会儿科学分会急救学组结合国内外文献与 临床实践经过多次讨论共同撰写本建议，文献检索数据库为 PubMed、 Medline 及中文相关数据库(知网、万方、维普、中华医学会期刊网)，检索 时间自建库至 2021 年 6 月，本建议适用年龄为>28 日龄的儿童。
一、病原体评估
评估感染病原体有利于尽早实施适宜治疗，避免抗菌药物滥用。
1.临床表现:要注重了解感染来源于社区还是医院、患儿年龄、病史及体格检 查特点、感染部位、免疫状态及皮肤黏膜完整性等，有助于判断是否细菌感染 及菌株类别。
2.常规辅助检查:(1)血、尿、粪常规及各种体腔积液等常规及生化有助于判 断是否为细菌感染。(2)影像学检查包括超声、X 线片、CT、磁共振成像等 可协助感染定位及判断有无细菌感染可能性。(3)常用感染生物标志物包括 C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原、白细胞介素 6 等常作为 筛查细菌感染的工具，动态评估较单次检测更有价值。
3.细菌培养及涂片染色检查:对存在细菌感染的高风险患儿，须积极进行相关 标本的细菌涂片染色检测，并在抗菌药物使用前进行细菌培养。细菌涂片和培 养是明确细菌感染诊断的金标准，细菌培养和抗菌药物敏感性检测是细菌感染 诊断、治疗不可替代的评估手段。
4. PCR:具有快速、简便、重复性好、自动化等突出优点，PCR 技术在细菌菌 株的鉴定和临床诊断方面发挥重要作用。
5.二代基因测序技术(next-generation sequencing，NGS):具有高通量、 多病原体检测特点。但受限于该技术自身存在的问题，NGS 只是传统病原体检 测的重要补充。
二、细菌耐药性评估
细菌耐药性评估对初始抗菌药物经验性治疗策略非常重要。多重耐药菌 (multidrug resistant organisms，MDRO)是指对临床使用的三类或三类以 上结构不同的抗菌药物同时呈现耐药的细菌[6]。PICU 常见耐药菌有耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA)、耐万古霉素肠球菌、产超广谱β内酰胺酶细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌 科细菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、MDRO 和泛耐药铜绿假单胞菌。此外肺 炎链球菌等对大环内酯类及青霉素、头孢类耐药情况也是经验性治疗需要考虑 的因素。发生 MDRO 的高风险人群包括[6, 7]:(1)入院和转入 PICU 前 30 d 内有 2 种以上抗菌药物使用;(2)从耐药菌感染高风险科室(如各类重 症监护室)转入;(3)住院患儿尤其是 PICU 住院天数>20 d;(4)过去 6 个月内明确检出过耐药菌;(5)曾与已知耐药菌感染或定植者同一病室; (6)白血病、免疫缺陷、气管插管、肠外营养、大面积创伤患儿;(7)器 官、骨髓或干细胞移植术后患儿。在制定经验性抗菌药物使用策略时需考虑患 儿所在地区、医院、科室的细菌流行病学史及其耐药性特征。
三、抗菌药物使用时机
及时恰当的抗菌药物治疗可降低严重感染患儿病死率、缩短住院时间、缩短器 官障碍持续时间和降低新发器官功能障碍的风险。推荐儿童脓毒性休克诊断 1 h 内、脓毒症相关器官功能障碍诊断 3 h 内使用抗菌药物。给药途径包括静 脉、肌肉或骨髓腔，重症患儿首选静脉给药。
四、儿童严重细菌感染的抗菌药物应用策略
严重细菌感染的抗感染治疗分为经验性抗菌治疗、目标性抗菌治疗、广谱抗菌 治疗、抗菌药物联合治疗。基于抗菌药物管理的原则，又有广谱抗菌治疗和窄 谱抗菌治疗、抗菌药物降阶梯(antimicrobial de-escalation，ADE)治疗 等，其中“窄谱抗菌治疗”是指仅对 1 种病原体或局限于 1 组特定病原体的抗 感染治疗，与目标性抗菌治疗类似。
(一)经验性抗菌治疗策略
在抗感染治疗初始阶段，病原体尚未明确时，选用合理的广谱抗菌药物以覆盖 所有可能引起感染的革兰阳性菌及阴性菌等致病菌。经验性抗菌治疗是基于病 原学评估、耐药风险、宿主的危险因素和抗菌药物药代动力学 (pharmacokinetic，PK)/药效动力学(pharmacodynamic，PD)等，以 期尽量覆盖可能的病原体，争取获得良好的临床疗效，为后续目标性治疗争取 宝贵的救治时间，降低病死率。在经验性抗菌治疗之前应尽可能地完成病原体 检测取样，但是不能因此干扰或延误抗菌药物的使用。
1.免疫功能正常患儿:对于社区获得性感染，建议参照相应感染部位的指南或 共识。严重细菌感染应贯彻广覆盖原则，广覆盖可以是单药或者是联合治疗。 如既往体健的社区获得性重症感染患儿三代头孢菌素可能足够，但社区 MRSA 或头孢曲松耐药肺炎链球菌发生率较高时则可加用糖肽类抗菌药物，而社区革 兰阴性杆菌感染对头孢曲松等耐药率较高时则可加用氨基糖苷类或选用β内酰 胺类抗菌药物和β内酰胺酶抑制剂的复合制剂或碳青霉烯类药物。实施经验性 治疗时应避免不做病原体评估的广谱抗菌药物滥用，尤其在细菌耐药率较低的
地区或 PICU，没有必要均使用针对耐药菌的治疗。长期住院治疗的患儿，一旦 发生严重感染，需评估耐药菌感染的风险，抗菌药物选择时要考虑覆盖相应的 耐药菌。
2.免疫功能低下或缺陷患儿:血液肿瘤和其他接受免疫抑制剂治疗的患儿存在 以发热伴中性粒细胞减少的骨髓抑制状态时，以抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类 药物作为单药治疗的经验性抗菌药物选择;对于临床症状不稳定的患儿，一旦 怀疑存在耐药菌感染，考虑增加第 2 种抗革兰阴性菌抗菌药物、糖肽类抗菌药 物、抗厌氧菌药物。对于原发性免疫缺陷病急性感染期，抗菌药物选择应综合 考虑其原发病类型及病原体易感性，抗菌药物联合应用并覆盖耐药菌感染，可 以选择抗革兰阴性菌的β内酰胺类与糖肽类抗菌药物联合。
3.抗菌药物联合应用:对免疫功能受损及 MDRO 感染的高风险患儿，建议采用 经验性抗菌药物联合应用，早期使用经验性抗菌药物覆盖 MRSA 和耐药的革兰 阴性菌，可选择β内酰胺或β内酰胺类抗菌药物和β内酰胺酶抑制剂的复合制剂 与糖肽类或氨基糖苷类联合使用。对于免疫缺陷的危重患儿，有时联合治疗是 为了覆盖不同的病原体;对于免疫功能正常或无 MDRO 感染者，不建议联合 应用多种抗菌药物针对同一病原体(B 族链球菌除外)。对于器械相关感染、 肠球菌性心内膜炎、葡萄球菌性心内膜炎、B 组链球菌脓毒症和耐碳青霉烯类 肠杆菌科感染，联合用药既是协同作用，也是最终靶向治疗。
(二)ADE 治疗
1.基本流程(图 1):ADE 治疗是指基于细菌培养结果及临床治疗反应，更换 广谱抗菌药物为窄谱抗菌药物或靶向治疗药物的策略。ADE 治疗的核心是既要 保证疗效，又要最大可能减少细菌耐药的发生和抗菌药物不良反应。经验性抗 菌药物治疗中，一旦明确病原体诊断，依据病原体证据实施 ADE 是安全有效的 抗菌治疗策略。初始经验性治疗开始后 48 h 内要进行评估，若病原体明确， 应考虑根据相关指南实施 ADE。某些情况下病原体检测虽阳性，但由于标本采 集不规范导致污染或开放部位采集标本不能除外定植等情况下(如呼吸道标 本)，需要医生根据临床实际作出判断，若与感染不相关则需要重新评估病原 体。存在 MDRO、非发酵革兰阴性杆菌感染时，需谨慎选择降阶梯策略。病原 体检测阴性，应重新考虑感染的诊断，非感染性疾病合并感染风险低即停抗菌 药物;不能除外感染者，则应进行反复评估;临床改善者，若 24~48 h 培养阴 性或快速检测病原体阴性(需注意假阴性)，则可缩窄抗菌谱;临床无改善 者，抗菌药物不降级甚至考虑升级治疗，注意有无真菌感染、非典型病原体等 其他病原体感染、耐药菌感染或病灶是否清除等。原发性免疫缺陷病患儿的降 阶梯治疗策略为当已知致病菌及其抗菌药物敏感性，且临床表现好转时，应改 用窄谱敏感抗菌药物进行治疗。发热伴粒细胞缺乏患儿对经验性抗菌药物治疗 有良好反应，且 24~72 h 后没有检测出特定的致病菌，建议停止双重覆盖革兰 阴性菌抗菌药物或停止经验性糖肽类抗菌药物的应用。对于血培养 48 h 后呈 阴性、至少 24 h 未发热、有骨髓恢复迹象的患儿，应停止使用经验性抗菌药 物。在没有微生物学感染的低风险患儿中，对于那些已经不发热至少 24 h 的 患儿，考虑在 72 h 停止抗菌药物治疗，而不必考虑骨髓恢复与否。
2.ADE 治疗的每日评估:危重患儿初始使用抗菌药物后，每日进行评估(临床 表现及实验室检查)是必要的。包括判断是否感染、尽早明确病原体、判断抗 菌药物疗效。若病原体明确可以尽早降阶梯治疗，病原体不明确时则需要根据 临床疗效、是否度过危险期、炎症标志物水平、耐药风险评估等综合判断何时 降阶梯、何时升阶梯、何时更换药物以及何时应该停药。降钙素原、CRP 及白 细胞介素 6 检测等在判断感染是否控制及是否停用抗菌药物方面也具有重要参 考价值。
3.严重感染的治疗过程:不同类型的感染所需抗菌药物的疗程有所不同，临床 上难以统一规定，但短疗程是目前普遍的共识。通常根据临床表现、病原体特 性及是否耐药、病灶特点及是否清除、机体免疫特点等综合考虑，多数情况下 5~7 d 的疗程足够。相关指南与共识均强调疗程的确定需基于病原体检测结果
和患儿的临床表现是否好转。2016 年美国传染病学会对呼吸机及医疗机构相 关性肺炎的疗程认定为 7 d。同时提出患者的临床表现、影像学检查和实验室 检测(如 CRP、降钙素原)的好转是短疗程的基础，有关儿童脓毒症和脓毒性 休克的诊疗亦有同样的推荐。
五、PK/PD 优化抗菌药物使用策略
PK/PD 参数可以更准确地反映抗菌药物在体内作用的时间过程，PK/PD 靶值 与药物疗效相关。根据 PK/PD 理论制定给药方案，可提高病原体清除率及临床 疗效并防止细菌耐药。在脓毒症期间，一些病理生理变化可能会改变药物的药 代动力学。这些变化包括肾清除率增加、分布容积改变、毛细血管渗漏、组织 穿透和肝、肾功能障碍、液体转移、药物吸收、药物代谢和蛋白质结合改变。 1.根据 PK/PD 选择恰当的剂量、频次和输注方式:抗菌药物根据作用特点分为 时间依赖性和浓度依赖性药物，根据时间依赖性药物的 PK/PD 特点，如β内酰 胺类抗菌药，在日剂量不变的前提下，增加给药次数、缩短给药间隔，可提高 游离血药浓度达到或超过最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)持续时间占 2 次给药间期的百分比(%T>MIC)，以 增加疗效;对于时间依赖性抗菌药物，延长输注时间也是提高%T>MIC 的 1 种 方式，包括延长单次药物的输注时间和持续输注。持续输注为将药物日剂量在 24 h 内匀速输注。延长输注必须考虑药物配制后的稳定性，影响稳定性的因素 包括药物浓度、溶媒、输注装置及温度等。而浓度依赖性药物在日剂量相同的 情况下，更应采取增加单次剂量，减少给药频次的策略，以提高峰浓度与最低 抑菌浓度的比值，从而达到减毒增效的目的。
2.持续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)和 体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO):CRRT 及 ECMO 期间某些抗菌药物有效浓度会发生改变，不同抗菌药物的剂量有不同调 整策略。
3.治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM):在 PK 原理指导 下，定量测定患儿体液中药物浓度，以药物治疗窗为基准，设计或调整给药方 案，以实现个体化治疗，提高疗效，避免或减少药物不良反应。 六、药物不良反应及药物相关重要脏器损伤判断 抗菌药物与许多不良药物事件相关，包括过敏反应、终末器官毒性作用、耐药 微生物和艰难梭菌的继发感染等。成年住院患者中抗菌药物相关的不良反应报 道，抗菌药物治疗每增加 10 d，不良反应风险增加 3%。 1.过敏反应:包括皮疹、过敏性休克、血清病型反应、药物热、溶血性贫血 等。包括I、II、III及IV型反应。抗菌药引起的速发型超敏反应按 2020 版世 界过敏反应组织的指南进行评估和处理，其他类型的超敏反应依据具体类型和 临床表现进行处理。
2.药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI):是指各类抗菌药物及其 代谢产物所诱发的肝损伤。DILI 诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用 药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。临床多采用 Roussel Ucloof 因果关系评估法评估药物应用与肝损伤的因果关系。较为严重的 DILI 应立即停 药，密切监测病情，并依据临床 DILI 类型选用适当的药物治疗。 3.药物性肾损伤:指药物导致的新发肾损伤或者在原有肾损伤基础上出现的肾 损伤加重。常见类型包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。抗菌药物相关性
肾损伤的诊断标准参照 2012 年改善全球肾脏病预后组织的急性肾损伤诊断标 准。抗菌药物使用期间应严密监测肾功能变化;尽量避免在存在肾损伤高风险 患儿应用肾毒性抗菌药，尽量避免多种肾毒性药物联合应用;应及时监测血药 浓度，并依据患儿肌酐清除率调整抗菌药给药方案;一旦发生急性肾损伤，应 立即停用相关抗菌药物，积极对症治疗，必要时行肾脏替代治疗。 4.其他系统的不良反应:抗菌药物还可以引起胃肠道、神经、血液、心血管等 系统的不良反应，应依据临床表现类型、严重程度，给予停用或更换抗菌药物 以及对症治疗。
七、超说明书使用建议
随着耐药菌尤其是 MDRO 的增加，PICU 内的抗菌药物超说明书使用现象日益 突出。但抗菌药物超说明书的使用现状不容乐观，存在给药错误、不良反应较 多等诸多问题。超说明书用药须充分基于伦理和科学原则，并获取相关指导及 批准;权衡患儿获益与风险，遵循无替代、有证据、非试验、获批准、有知 情、可监控等原则。各医院应根据国家政策法规，结合自己医院的实际进行抗 菌药物超说明书使用的管理。
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