《促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用》
中枢性性早熟(CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能提前启动而导致女童 8 岁前、男童 9 岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病， 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是主要的治疗药物[1]。
2009 年，劳森·威尔金斯(Lawson Wilkins)儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会(ESPE) 邀请来自北美和欧洲的 30 位儿科内分泌学科专家，探讨和达成《GnRHa 在儿童中应用的共
[2]
识声明》 。2016 年，ESPE 和国际临床指南委员会(iCGC)发起共识更新项目，并于 2019 年
发布了《GnRHa 在儿童中的应用:国际联盟更新》，相关主题内容包括诊断标准、治疗方 案、治疗获益的考虑、治疗监测、不良事件和长期结果数据，为 GnRHa 的临床应用提供了 可靠、清晰、明确的指导建议[3]。
现结合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性性早熟诊断与治疗
[1]
共识(2015)》 和国内外文献，以及新的一些循证医学证据，对上述几个主要问题进行阐述，
为 GnRHa 临床合理应用提供参考。 1 CPP 的诊断意见
《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》提出 CPP 的 5 大诊断标准包括:第二性征提 前出现，女童 8 岁前、男童 9 岁前出现第二性征发育;线性生长加速，年生长速率高于正常 儿童;骨龄超前，骨龄超过实际年龄 1 岁或 1 岁以上;性腺增大，盆腔 B 超显示女童子宫、 卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡，男童睾丸容积≥4 mL;HPGA功能 启动，通过激发试验检测血清促性腺激素及性激素达青春期水平[1]。
1.1 CPP 诊断的年龄界定 性发育提前似乎是一个全球普遍趋势，对性早熟的诊断带来了挑战。最新发表在 JAMA
Pediatr 上的一篇系统回顾和荟萃分析研究共检索到 2019 年 6 月 20 日前评估健康女童性发 育启动时间的 3 602 个研究，最后共入选 30 个研究，评估性发育年龄提前的情况，结果显 示 1977 年至 2013 年，青春期乳房发育的年龄平均每 10 年缩短 3 个月[4]。
新共识强调，非洲裔和拉美裔的青春期发育较早，在诊断 CPP 时应考虑不同的年龄标 准。体质量指数(BMI)增加可能是加速儿童进入青春期的重要因素[3]。关于这一点，中国的 CPP 诊断与治疗共识中也指出，性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关[1]。因此， 有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿 用既往年龄标准，即女童 8 岁前、男童 9 岁前出现第二性征发育。
1.2 CPP 诊断指标
黄体生成素(LH)和促性腺激素释放激素(GnRH)/GnRHa 激发试验新共识提到，应减少 使用 GnRH/GnRHa 激发试验，基础 LH 是诊断 CPP 的最佳生化指标。免疫化学发光法 (ICMA)(灵敏度为 0.01 U/L)或电化学免疫分析法(ECLIA)(灵敏度为 0.1 IU/L)检测 LH，如果 随机获得的血清 LH 浓度在青春期范围内，即可诊断为 CPP[3]。中国的 CPP 诊断与治疗共识 则认为基础 LH 水平临床意义有限，因 LH 呈脉冲式分泌，且其水平受检测方法的影响较大， 也可能受 BMI 影响[5]，缺乏正常值资料，无诊断 CPP 的基础 LH 值标准[1]，在新共识中提到， 最新的分析表明，LH 基础值>0.2 IU/L 可视为达到青春期水平[3]。
同时，新共识强调，考虑到临床进展性性早熟的情况，LH 基础值<0.2 IU/L 并不能排 除 CPP，需进行 GnRH/GnRHa 激发试验[3]。同样，另有研究显示，青春期前和青春期存在重 叠，LH 介于 0.30 IU/L 和 0.83 IU/L 之间时，如临床表现不确定，仍需进行 GnRH/GnRHa 激 发试验[3]。激发试验提示 HPGA 青春期的 LH 界值(cut-off)取决于使用的 GnRH 或 GnRHa、 采样时间和分析方法[3]。中国的 CPP 诊断与治疗共识推荐 GnRH 激发试验是诊断 CPP 的金 标准，也是鉴别 CPP 和外周性性早熟的重要依据，但结果评估应注意使用激发药物的类型、 检测方法和评估方法[1]。临床医师在判断 GnRH 激发试验结果时，需结合患儿性发育状态、 性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。
2 CPP 的治疗意见
2.1 GnRHa 药物推荐更新:长效制剂是趋势
2009 年的共识声明推荐 GnRHa 用药间隔为 4 周/次，包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙 瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林，其中亮丙瑞林长效剂型按体质量计算剂量[2]。2015 年中国 CPP 诊断与治疗共识推荐 GnRHa 缓释剂初始剂量为 3.75 mg，此后剂量为 80~100 μg/(kg·4 周);或采用通常剂量 3.75 mg，每 4 周注射 1 次[1]。2019 年新共识指出，每月(4 周/次)GnRHa 依然是最常用的，但 3 个月(12 周/每次)和 6 个月(24 周/次)的长效剂型越来越常用，推荐 药物也仅保留了亮丙瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林;同时，亮丙瑞林长效剂型不再推荐以体质 量为基础的给药方式[3]。
2.2 GnRHa 治疗人群和时机更新
新共识指出，目前 7~8 岁乳房发育的女童越来越普遍，多数与肥胖相关;但这些女童
的青春期促性腺激素分泌情况不明确。在此年龄段，青春期的身体变化可能是暂时的，通常 在正常青春期范围内缓慢进展，最终达到健康成人身高而无需治疗干预[3]。
早期应用 GnRHa 治疗 CPP 的患儿，主要是小年龄(平均发病年龄 6 岁)且出现青春期快 速进展的患儿。随后，GnRHa 的使用范围明显扩大到包括青春期早发育女童(如 7~9 岁女 童)[3]。但在临床决策中，2019 年新共识推荐:(1)年龄<7 岁的女童和年龄<9 岁的男童呈进 行性 CPP，或在青春期发育方面较为提前[3]，初诊时呈快速线性生长加速，青春期快速进展 增加了其成年身材矮小的风险，应及时采取 GnRHa 治疗。(2)对于≥7 岁、乳房发育 Tanner 2 期的女童，GnRHa 治疗的身高获益情况尚不明确，建议在治疗前观察 4~6 个月，以评估 青春期的进展速度。(3)人们已关注早初潮对 CPP 患儿的心理影响，但 CPP 患儿伴有不良行 为不像早期描述的那样普遍。如出现与性早熟直接相关的心理行为问题时，应启动 GnRHa 治疗来抑制月经来潮[3]。
新共识对 GnRHa 启动时机的推荐与 2015 年中国的 CPP 诊断与治疗共识大致相同，但 中国共识更强调对骨骼和第二性征发育状况的评估，更符合性发育年龄逐渐提前现状下的 及时治疗，其推荐的 GnRHa 治疗指征包括:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第 二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)。(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3 百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的 2 个标准差(-2 s)。(3)快进展型青春期:在性 早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时 间较短(<6 个月);从而生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄， 由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题[1]。 2.3 GnRHa 治疗方案的疗效与安全性
2019 年新共识认为，在开始 GnRHa 治疗前，应酌情考虑患儿及家长的治疗意愿和期 望，制定个体化的治疗方案，最终使患儿的生长发育程度与健康同龄人保持一致。
中国一项针对女童 CPP 的研究显示，GnRHa 治疗组的终身高增加(终身高-预测身 高)(8.07±0.37) cm，对照组(不治疗组)增加(6.44±0.91) cm，差异有统计学意义(P<0.05);
与对照组相比，治疗组的终身高-遗传靶身高增加了(2.00±0.27) cm，说明 GnRHa 治疗对患 儿的最终成年身高显著有益[6]。
患儿成年身高的改善通常与治疗时间的长短有关，一般需要持续治疗 2 年以上，目前 尚无单一的临床变量可以确定 GnRHa 的最佳停药时机，应综合考虑患儿与同龄人同期发育 的需求、近期生长速度及成年身高预测值等。值得注意的是，当女童骨龄超过 12.5 岁或男 童骨龄超过 14.0 岁时，即使继续接受 GnRHa 治疗，成年身高的获益也较少[3]。同样，中国 2015 年共识提到女童骨龄 12 岁、男童骨龄 13 岁，继续接受 GnRHa 治疗对身高的获益并 不可靠[1]。
GnRHa 治疗的短期不良反应有过敏反应、阴道出血、潮热、关节痛等，长期临床终点 不良反应还包括其对 BMI、骨密度(BMD)及睾丸功能、心理健康等的影响，以及多囊卵巢综 合征(PCOS)。
中国另一项大样本临床研究，入选 307 例 CPP 患儿，GnRHa 按体质量给药，持续 96 周，结果显示，药物相关的不良反应发生率为 10.7%，大部分不良反应为轻中度，证实 GnRHa 治疗 CPP 患儿安全有效[7]。
Lazar 等[8]的一项回顾性队列对照研究评估了接受和未接受 GnRHa 治疗的 CPP 女性的 肥胖患病率，结果显示，尽管 CPP 女性在青春期开始时的 BMI 高于平均水平，接受 GnRHa 治疗和未接受治疗的 CPP 女性青春期晚期到成年中期的 BMI 与健康人群相似，证明 GnRHa 治疗未导致 CPP 女童 BMI 增加。
对于 CPP 女性 PCOS 的症状和体征的发展一直存在争议，各研究中用于 PCOS 诊断的 标准也不统一。Heger 等[9]研究显示，基于 Franks 标准，CPP 女性患者的 PCOS 发病率较低 (2%);但另一项队列研究采用 2003 年鹿特丹标准，CPP 人群 PCOS 患病率为 32%，采用 雄激素过多学会标准，患病率为 30%[10]。Lazar 等[11]在经 GnRHa 治疗和未经 GnRHa 治疗的 25~56 岁 CPP 女性患者中，评估了可能与雄激素过多有关的临床体征，结果显示，未经 GnRHa 治疗组出现月经不规则等高雄激素血症症状的相对风险较治疗组高 2 倍。
2010 年，Magiakou 等[12]研究显示，接受 GnRHa 治疗的女童与未接受 GnRHa 治疗者 相比，在接受 GnRHa 治疗至少 2 年后，经身高调整后的 BMD 无差异。同样，Alessandri 等 [13]评估了接受和未接受 GnRHa 治疗的 CPP 女童的骨量、BMD，结果显示 BMD 不受 GnRha 的影响，GnRHa 治疗似乎对骨量的获得无不利影响。
Bertelloni 等[14]研究证实，经 GnRHa 治疗后青春期男童睾丸功能正常，发育完全，睾丸 容量、促性腺激素、睾酮和抑制素 B 水平正常。另外，有研究显示，CPP 患儿在治疗前，生 理和心理压力评分较高，有抑郁倾向，但在接受 GnRHa 治疗 1 年后，压力评分均降低[3]。 3 小结
国际上在 CPP 的诊断、GnRHa 临床应用指征等方面逐渐精准化、个体化。在 CPP 的诊 断中，评估 HPGA 是否启动，LH 较卵泡刺激素更具有临床意义;但基础 LH 水平意义有限; GnRH 激发试验是诊断 CPP 的金标准，也是鉴别 CPP 和外周性性早熟的重要依据。
在临床实践中，需要准确定位 GnRHa 治疗的获益人群，即精准识别快进展型 CPP 患 儿。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况 3~6 个月，以评估是否出现生长加速， 是否为快进展型 CPP。对于确诊为快进展型 CPP 的患儿，GnRHa 是国际公认的安全、有效 的治疗药物，可减缓 CPP 患儿骨龄进展、改善成年身高。
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