《儿童糖尿病合并新型冠状病毒肺炎住院病人治疗策略》
自 2019 年 12 月由 2019 新型冠状病毒(2019 Novel Coronavirus，2019- nCoV)感染所致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)首次在湖北武汉报道[1]，现疫情已 逐渐遍布全球，尚未得到大范围有效控制。截至 2020 年 2 月 20 日，全国报告 确诊病例 74 675 例，累计死亡病例 2 121 例，中国以外有 26 个国家和地区报 道 1 076 例，7 例死亡[2]。
糖尿病患者本身易患如结核、毛霉菌等不常见的感染。本次疫情的早期报 告也显示糖尿病为基础疾病会增加 COVID-19 的患病风险[3]，来自武汉的临床报 道结果显示合并糖尿病的比例为 10.1%~20.0%[4,5]，危重患者中比例高达 22.2%。分析原因是糖尿病会损害先天免疫系统，CD3+T 淋巴细胞减少、CD4+ /CD8+T 淋巴细胞比例失调、自然杀伤 T 淋巴细胞(NKT 细胞)活性下降等，更容 易出现一系列感染性疾病及严重疾病。对于感染的防御主要是由细胞免疫介 导，而相关细胞因子，如干扰素和白细胞介素的合成在糖尿病患者中的表达水 平下降。此外，糖尿病与感染性疾病及其并发症有一些共同的特征，如内皮细 胞功能障碍、促炎症状态、免疫反应的减弱[6]。
2019-nCoV 与严重急性呼吸综合征(sever acute respiratory syndrome， SARS)冠状病毒(SARS-CoV)感染途径相同，即通过结合功能性受体血管紧张素转 换酶 2(ACE2)进入细胞感染人类[7]。ACE2 受体在胰岛细胞同样表达，病毒可能通 过该受体直接损害胰岛 β 细胞，加重病情。再者，糖皮质激素治疗可以抑制细 胞因子风暴，促进渗出性病变的吸收，是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第 六版)》[8]及儿童新型冠状病毒感染专家共识中均推荐的药物[9]，故糖尿病合并 COVID-19 重型患者必然增加治疗难度。
中华医学会糖尿病学分会对于成人糖尿病患者的管理给予了管理指导建议 [10]。儿童 COVID-19 的发病率低，仅为 0.35%[11]，但其免疫系统不成熟，是易感人 群，随着疫情的发展，儿童发病人数在逐渐增加。与成人以 2 型糖尿病为主不 同，儿童以 1 型糖尿病居多，且心血管基础疾病少，但其合并感染时血糖波动 大，胰岛素用量不易调整，容易发生糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)和低血糖，治疗困难。目前发表的儿童 COVID-19 文献中暂 无糖尿病基础疾病的患儿[12,13]，故无循证医学证据指导临床工作，但需要做好预 案。本文参照国际儿童及青少年糖尿病协会(International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD)2018 年临床指南[14]提出特殊情况 下儿童及青少年糖尿病患者合并 COVID-19 血糖管理建议。
1 糖尿病合并COVID-19的诊断
1.1 COVID-19合并糖尿病
以 2019-nCoV 感染症状就诊同时发现血糖升高、尿糖阳性并符合糖尿病诊 断标准。
1.2 糖尿病伴发COVID-19
原来已经诊断糖尿病并在治疗中，本次出现发热、呼吸道症状，肺部 CT、 核酸检测及流行病学史确诊合并 COVID-19。
有流行病学史且符合临床表现中任意 2 条;无明确流行病学史的，符合临 床表现中的 3 条。
(1)流行病学史:1发病前 14 d 内有武汉市及周边地区，或其他有病例报 告社区的旅游史或居住史;2发病前 14 d 内与 2019-nCoV 感染者(核酸检测阳 性者)有接触史;3发病前 14 d 内曾接触过来自武汉市及其周边地区，或来自 有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者;4聚集性发病。
(2)临床表现:1发热和/或呼吸道症状;2具有 COVID-19 影像学特征(早 期多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进展为双肺多发磨玻璃影、浸润 影，严重者肺实变，胸腔积液少见);3发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴 细胞计数减少。
1.2.1.2 确诊病例
疑似病例，具有以下病原学证据之一者:(1)实时荧光 RT-PCR 检测 2019- nCoV 核酸阳性;(2)病毒基因测序，与已知的 2019-nCoV 高度同源。 1.2.1.3 COVID-19分型[9,15]
(1)无症状感染:2019-nCoV 核酸检测阳性，但无临床症状或胸部影像学异 常。
(2)急性上呼吸道感染:仅有发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、肌肉疼痛等 不适，胸部影像学检查无肺炎，无败血症征象。
(3)轻度肺炎:伴或不伴发热，有咳嗽等呼吸道症状，胸部影像学检查提示 有肺炎，但未达到重症肺炎的标准。
(4)重症肺炎:符合以下任 1 条标准:1呼吸频率增加:>70 次/min(<1 岁);>50 次/min(>1 岁)(排除发热、哭闹后);2血氧饱和度<92%;3低氧血 症:发绀、间歇性呼吸暂停、三凹征等;4意识障碍:嗜睡、昏迷或抽搐;5 拒绝进食或进食困难，有脱水症状。
(5)危重症:需要 ICU 监护治疗的，符合以下任 1 条:1需要机械通气的呼 吸衰竭;2休克;3其他脏器衰竭。
1.2.2 糖尿病诊断标准参照ISAPD2018年指南[16]
(1)有糖尿病经典的症状或高血糖危象，且随机血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);或(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dL);或(3)口服葡萄糖耐 量试验(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);或(4)参考糖化血红蛋白 (HbA1c)≥6.5%。
对于感染期的患儿若无糖尿病多饮、多尿、多食、消瘦症状者，需要与应 激性高血糖相鉴别，首先合理降糖治疗，隔日再行静脉血糖复核，进一步行 HbA1c 检测，感染期后重新评估患儿糖代谢情况明确诊断。糖尿病分为合并糖 尿病酮症(DK)/ DKA 和非合并者。DKA 的实验室诊断标准[17]:静脉血糖>11.1 mmol/L，血气 pH<7.3，或 HCO3-<15 mmol/L，酮血症和酮尿症。而 DKA 则分为 轻、中、重度。轻度:pH<7.3，或 HCO3-<15 mmol/L;中度:pH<7.2，或 HCO3- <10 mmol/L;重度:pH<7.1，或 HCO3-<5 mmol/L。
2 糖尿病合并COVID-19的管理
1.2.1 COVID-19诊断参照第六版指南[8]
1.2.1.1 疑似病例
一旦确诊/怀疑 COVID-19，严格依照我国国家卫生健康委员会颁布的《医 疗机构内新型冠状病毒感染预防与控制技术指南(第一版)》做好防护前提下根 据以下建议进行糖尿病管理。
2.1 状况评估
首先评估患儿的生命体征，包括心率、呼吸、血压、神志、脱水程度、经 皮氧饱和度等;完善糖尿病诊断所需的相关检查:包括尿糖、尿酮体、血糖、 血气分析等，明确是否存在 DK/DKA;C 肽、胰岛素、HbA1c、糖尿病相关自身抗 体等，评估分型。若患儿意识不清，建议完善头颅 CT 协诊有无脑水肿。同时完 善 COVID-19 相关检查，具体参照第六版指南[8]:如肝酶、心肌酶、肾功能、凝 血功能、细胞因子、肺部 CT 等。
患者病情平稳及已确诊的糖尿病并发 COVID-19 的患者，可以依据转诊指 南，转入定点医院进行治疗，直接进入常规管理。
符合 COVID-19 重症或危重症或 DKA 重度，均进入如下危重管理。
2.2 急症抢救
重症及危重症 COVID-19 主要表现为呼吸窘迫，重点在换气障碍。DKA 的危 重状态在于脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒、循环障碍。二者的生化和血气 异常有较大差别。若二者合并且均为严重状态，则表现为混合型呼衰，有呼吸 性酸中毒加代谢性酸中毒、电解质紊乱、多脏器功能衰竭等多种情况。除呼吸 支持外同时需要积极补液纠正代谢性酸中毒和持续小剂量胰岛素静脉滴注。具 体步骤如下。
2.2.1 缺氧时应立即给予有效的氧疗，包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流 量氧疗，必要时无创或有创机械通气。
2.2.2 0.9%氯化钠注射液 20 mL/kg 20~30 min 输入，必要时重复 2~3 次，后续补液按照 DKA[17]。休克持续不好转，心脏收缩力下降时可以考虑使用血 管活性药物。
2.2.3 补液计划
2.2.3.1 补液途径 轻症鼓励口服补液。但COVID-19患者可能口服补液 困难，建议尽快开放静脉通路补液。
2.2.3.2 补液量 轻度脱水按3%~5%，中度脱水5%~7%，重度脱水7%~ 10%。累积丢失量(mL)=估计脱水百分数(%)×体质量(kg)×1 000 mL，生理维 持量每日 1 200~1 500 mL/m2(年龄越小每平方米体表面积液体量越多)。
2.2.3.3 第一种补液方法 48 h 均衡补液，这种补液方法总量=累积丢 失量+2×生理维持量，液体张力为 1/2 张。
2.2.3.4 第二种补液方法 24 h 补液法，按照先快后慢、先浓后淡、见 尿补钾的原则进行。补液总量=累积丢失量+生理维持量，累积丢失量的 1/2 于前 8 h 输入，剩余 1/2 在后 16 h 输入，液体张力 1/2 张~等张。
2.2.3.5 重视补钾 COVID-19常见明显的乏力、呕吐、饮食不佳症状， 低钾血症发生的可能性大，加上 DKA 本身酸中毒、多尿等失钾明显和血钾在纠 正 DKA 后的细胞内转移，可使血钾进一步降低，影响患儿的心脏功能，因此补 钾应该更加积极。所以对于输含钾液无禁忌的患儿，尽早将含钾液加入上述液 体中，一般采用 40 mmol/L 的浓度。后续补钾根据每 4~6 h 复测血气分析、血 电解质的结果而调整补液方案。
2.2.4 小剂量胰岛素的应用 补液 1 h 以后，小剂量常规胰岛素 0.05~ 0.1 IU/(kg·h)于生理盐水中输液泵匀速输入。应激状态下多存在胰岛素抵
抗，胰岛素用量可能较大。为使酮体尽快消失，小剂量胰岛素尽量始终保持不 变。若血糖明显降低，不可停胰岛素静脉滴注，及时添加含糖液静脉滴注维持 血糖。
2.2.5 血糖监测 急性期每小时监测血糖、尿酮，使血糖下降速度维持在 2~5 mmol/L，当血糖下降过快时，加 5%~10%的含糖液，根据酮体含量，使血 糖维持在 8~17 mmol/L，以维持一定的胰岛素输注速度。
2.2.6 碱性液的使用 因为肺炎缺氧，加之血液循环差，外周组织氧合受 阻，易加重酸中毒，pH<7.1 以下就应该使用，通常用 5%碳酸氢钠 1~2 mL/kg 稀释成等渗后在 1 h 以上缓慢输入，必要时可重复，尽早纠正酸中毒。
2.2.7 脑水肿 对于意识有改变或者昏迷的病人需要评估是否存在脑水 肿。诊断标准:(1)对痛觉刺激无动作或言语的反应;(2)去皮层或去大脑僵直 姿势;(3)颅神经麻痹(特别是III、IV和VI);(4)异常的神经源性呼吸模式，如 叹息样呼吸、呼吸暂停、潮式呼吸、长吸式呼吸等。主要指标:(1)意识状态改 变;(2)与血容量或睡眠状态不相符的持续的心率下降(下降 20 次/min);(3)与 年龄不相符的尿失禁。次要指标:(1)呕吐;(2)头痛;(3)嗜睡不易唤醒;(4) 舒张压>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(5)年龄<5 岁。符合 1 条诊断标准，2 项主要指标，或 1 项主要指标加 2 项次要指标则诊断明确。治疗上，可予甘露 醇 0.5~1.0 g/kg，10~15 min 输入，必要时 30 min 钟后可重复。
2.2.8 酮症纠正成功 2 次尿酮体阴性，血 pH>7.3，血糖降至 12 mmol/L 提示 DKA 纠正。可以进食的患者，在停止小剂量胰岛素静脉滴注前 0.5 h 皮下 注射常规胰岛素 0.25 IU/(kg·次)，直至正常进餐，改为常规胰岛素皮下注射 治疗。虚弱者，可延长静脉小剂量胰岛素输注，直至转为常规治疗。
2.2.9 COVID-19的治疗 轻型和普通型一般对症治疗，而重症及危重患 者也无确切有效的药物。抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔 等药物在儿童中的有效性及安全性尚不明确[8]。根据既往病毒性肺炎、SARS 等 的治疗经验，干扰素-α 能在感染早期降低病毒载量，有助于缓解症状，缩短 病程，必要时可以考虑。具体用量[9]:(1)干扰素 α 雾化:20 万~40 万 IU/kg 或 2~4 μg/kg 置于 2 mL 灭菌注射用水中，每日 2 次，连续 5~7 d;(2)干扰 素-α2 b 喷雾剂:每侧鼻腔 1~2 喷，口咽部 8~10 喷，每 1~2 小时 1 次， 8~10 次/ d，疗程 5~7 d，适用于早期仅出现上呼吸道感染症状的患者或者接 触疑似 COVID-19 患者的高危患儿。
成人及儿童 COVID-19 治疗指南中均建议在氧合指标进行性恶化、影像学进 展迅速、机体炎症反应过度激活时可酌情使用糖皮质激素，甲泼尼龙 1~2 mg/(kg·d)，疗程 3~5 d。激素用药后 4~8 h 达药物作用高峰，若每日 1 次，使血糖升高以餐后为主，尤其是下午到睡前的血糖[18]。注意监测血糖，根 据结果调整胰岛素剂量，使血糖达标。为肺炎的治疗打好基础，同时积极寻求 呼吸科、重症医学科等多个学科合作。
2.3 常规治疗
既往已确诊的糖尿病患者在 DKA 纠正后，在治疗 COVID-19 的同时参照既往 胰岛素方案及剂量调节。新诊断糖尿病患者，在治疗 COVID-19 的同时，参照以 下指南。
2.3.1 胰岛素治疗
2.3.1.1 初始胰岛素剂量
婴幼儿~青春期前(部分缓解期以外)0.7~1.0 IU/(kg·d)，青春期可以在 1.2 IU/(kg·d)左右。但是感染不控制的情况下，胰岛素可能需要量偏大。 2.3.1.2 胰岛素皮下注射方案
由于患儿最初可能进食差，会有呕吐发生，建议选择基础-餐时胰岛素方案 (基础胰岛素占总量的 50%，餐时胰岛素占 50%)，速效/常规胰岛素餐后注射， 根据进食情况调整用量。治疗顺利者逐渐进入蜜月期，胰岛素可以改为每日 2~3 次等方便的方法。
2.3.1.3 胰岛素调节
代谢紊乱一般需要 2 周以上的时间消失，之后胰岛素大多数可下调，蜜月 期<0.5 IU/(kg·d)。但极少数无蜜月期患儿，特别是青春期胰岛素抵抗患儿， 胰岛素的量可超大。COVID-19 合并糖尿病的胰岛素治疗需要注意 2 个极端:若 患儿食欲欠佳，或者有腹泻等胃肠道症状，易出现低血糖，需要及时减量胰岛 素剂量避免发生低血糖。另外一种情况是，急性疾病中反调节应激激素的升 高、糖皮质激素的应用，会使血糖升高，胰岛素用量需要增加，甚至达 2 IU/(kg·d)。但是此种必须在严密血糖监测下，除外低血糖的反应性高血糖。 具体调量可参照表 1、表 2。
表1 高血糖时增加胰岛素用量[14] Table 1 |
Insulin regulation at hyperglycemia[14] |
表2 低血糖时减少胰岛素用量[14] Table 2 Insulin regulation at hypoglycemia[14] 2.3.1.4 对于需要肠内或者肠外营养支持的重症、危重症COVID-19患儿，建 议根据营养方案，选择胰岛素方案[19]: |
(1)持续或分次肠内营养:每日 1 次长效胰岛素 0.3~0.5 IU/(kg·d)皮下 注射，每次肠内营养餐前予常规或速效胰岛素皮下注射;(2)肠外营养:静脉营 养中添加常规胰岛素，3~4 g 葡萄糖加 1.0 IU 胰岛素;或者长效胰岛素 0.3~ 0.5 IU/(kg·d)每日 1 次皮下注射。需要密切监测血糖情况，及时调整胰岛素 治疗，必要时追加常规或速效胰岛素。 可以正常进食的 2 型糖尿病患儿可继续口服二甲双胍。但需要注意的是 COVID-19 病情进展快，一旦出现呼吸困难，不能进食，或者血糖升高，不易控 制，或出现 DKA 等，建议及时转为胰岛素治疗。 COVID-19 危重症行有创呼吸支持或者胃肠道不能耐受进食的患儿要进行肠 内或肠外营养支持。只要胃肠道有部分功能，就应该给予肠内营养，不足部分 |
再以肠外营养补充。基础热卡计算[20]:一般新生儿生后第 1 周每日所需总能量 约为 251 kJ/kg(60 kcal/kg)，第 2、3 周约为 418.4 kJ/kg(100 kcal/kg)，婴 儿为 460.2 kJ/kg(110 kcal/kg)，以后每增加 3 岁减去 41.8 kJ(10 kcal/kg)，30 kg 以上儿童推荐糖尿病饮食计算:1 000+年龄×(70~100 kcal)[21]，合理、均衡分配各种营养素，按碳水化合物 50%~55%、脂肪 25%~ |
35%、蛋白 15%~20%进行分配。建议在严格控制碳水化合物摄入的基础上应用 低血糖生成指数(GI)和/或低血糖负荷(GL)食物。合并感染时存在能量和/或蛋 白质供应不足，适当增加能量及蛋白质比例，同时补充多种维生素及矿物质。 |
生长、进食及运动而发生的消耗，在疾病时需要考虑，但最低不宜低于生理需 要，而在可以肠内营养时尽早恢复。 常规进食后，为个体化热卡公式计算及饮食宝塔的知识学习，同时需要采 集个体化的营养史。基本原则是"总量控制"，定时定量进餐。对于超重和肥胖 的儿童，推荐在维持健康饮食结构的前提下减少能量摄入(但 10 岁以上儿童不 应低于基础热卡 800 kcal/d)。 2.3.3 血糖监测 推荐血糖控制目标，见表 3。重症及危重症 COVID-19、合并其他脏器功能 障碍的患儿适当放宽指标，8~12 mmol/L，避免低血糖的发生。 表3 血糖控制目标 Table 3 Glycemic control target 频繁的血糖监测有助于在疾病期间指导胰岛素治疗。对于正常进食的患 |
儿，每日三餐前、三餐后、睡前 7 次监测血糖，必要时加测夜间 3 AM 血糖。静 脉输注胰岛素的重症及危重症患儿，1~2 h 监测血糖一次。循环恢复正常的患 儿建议佩戴动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)，有助于实 时了解血糖情况，及时调整胰岛素剂量。 2.3.4 运动 轻症患者，在治疗肺炎的同时，饮食恢复后也需要注意尽早运动。运动可 以增加胰岛素的敏感性，改善血糖控制，减少心血管危险因素，降低血脂。住 院期间受场地限制会影响患儿的运动，可在保证病人的安全下餐后 1~3 h 运动 0.5 h，选择低强度或中等强度的有氧运动，例如仰卧起坐、俯卧撑、广播体 操、韵律操等，运动前、中、后注意监测血糖，及时调整胰岛素剂量，对症处 理低血糖。 |
2.4 随访 COVID-19 的随访期，如无呼吸道症状反复鼓励居家治疗。已基本掌握糖尿 病综合管理相关知识的家庭，病情平稳，建议可延长 1 个单元的随诊间隔时 间。对于血糖控制不佳及需要调整药物治疗的患儿可首先通过网络与医师进行 沟通，或者就近进行实验室检查，线上咨询，必要时面诊，尽可能阻断传播途 |
径，避免感染 2019-nCoV。 |
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