青春期生长延迟女孩的成年身高
摘要：
背景/目的：体质性生长和青春期延迟（CDGP）男孩在青春期开始前相对身高降低，成年身高（AH）明显低于靶身高（TH）。CDGP女孩的生长特征了解甚少。我们分析了CDGP女孩是否达到靶身高，较早的身高SDS下降是否影响AH。我们也分析了低剂量雌性激素对AH的影响。
方法：我们依据39名有CDGP史妇女（7名以雌性激素治疗）的生长，比较了雌性激素治疗和未治疗受试者的AH，使用多元线性回归分析不同生长特征对AH的影响，例如，儿童期不同年龄间身高SDS的变化。结果：雌性激素治疗和未治疗受试者的AH类似。3~8岁间身高SDS的降低和AH与TH之间的差值显著相关（回归系数0.8，95%置信区间0.1~1.5）。总的来说，49%的受试者的AH低于靶身高 >0.5 SDS。结论：有一定比例的CDGP女孩AH未达到TH。儿童期身高SDS的过早下降预测有较低的AH。低剂量雌性激素治疗似乎不影响CDGP女孩的AH。Horm Res Paediatr 2011, 76: 130 – 135.
关键词：青春期生长，青春期延迟，体质性青春期延迟，成年身高， 低剂量雌性激素治疗， 雌性激素
前言
体质性生长和青春期延迟（Constitutional delay of growth and puberty，CDGP)是一个常见的问题，在临床中男孩比女孩更常见。但是，女孩CDGP的发生率可能被低估了，因为已经证明，有CDGP家庭背景的病人中，青春期延迟的男女家庭成员数量相等。因为在儿科内分泌门诊中女性CDGP病人很少，因此只有少数关于女孩CDGP特征的研究。在某些CDGP男孩，在儿童期早期身高SDS已经开始下降，而且CDGP男孩的平均成年身高（adult height, AH）低于靶身高（target height, TH）。已经证明，CDGP男孩身高SDS的早期下降预期不能达到靶身高。目前尚无关于CDGP女孩是否能够达到遗传靶身高，儿童期生长形式是否影响AH的研究。
性类固醇可以加快CDGP青春期发育的延迟。然而性类固醇，特别是雌性激素是青春期生长的强力调节因素，因此可能影响到成年身高。在男孩，中等剂量的睾酮不影响成年身高，但很少有研究涉及CDGP女孩的低剂量雌性激素治疗后的AH。
本文的目的，研究CDGP女孩达到的AH是否与遗传靶身高一致，儿童期生长形式是否影响达到靶身高。我们也研究了低剂量雌性激素治疗对CDGP女孩AH的影响。
受试者和方法
受试者
研究数据来自芬兰赫尔辛基大学医院，库奥皮奥，土尔库，坦佩雷大学医院儿童医院门诊，以及两所赫尔辛基地区市政医院1984~2000年60名CDGP女孩的医学记录。总计有49名足月出生受试者在搜集数据时的年龄17.5岁或以上。其中39名有儿童期生长数据，进入分析。所研究的受试者均无小于孕龄儿（SGA，出生身长<-2 SDS）或出生体重<-2 SDS（依据芬兰标准）。
本文主要以青春期生长突增或身高速度高峰晚于平均数2SDS以上，即分别在＞11.6岁或＞13.6岁以上。也同时搜集其它青春期发育时间数据，例如达到Tanner等级年龄、初潮年龄和骨龄延迟（G-P方法评价）的数据。青春期生长突增平均年龄为12.9±0.8岁(n = 37)，身高速度高峰平均年龄14.3±0.8岁(n = 27)。在初始评价（12.9±1.4岁）时的骨龄延迟2.6±0.8岁(n = 23)，初潮平均年龄15.9±1.4岁(n = 38)。病史、临床检查和常规实验室检查（血细胞计数，甲状腺、肾和肝功能检验，促性腺激素和类固醇激素，以及排除慢性疾病和乳糜泻的实验室检查）未发现引起青春期延迟的慢性疾病。如果怀疑促性腺激素不足性腺功能减退，则进行GnRH刺激试验；如果IGF-I水平或生长形式提示生长激素缺乏，则进行GH刺激试验。临床追踪和随后的电话随访证实了自发的青春期发育。
39名CDGP中，7名（17.9%）以低剂量雌性激素治疗，32名（82.1%）在无药物下自发青春期进展。在平均年龄13.5岁(12.0–15.7岁)开始雌性激素治疗，治疗的平均持续时间2.5年(1.4–4.2年)。使用凝胶和透皮吸收药贴，经皮给以雌性激素。每天应用17β-雌二醇凝胶的剂量范围由0.1~0.6 mg (0.5~3.0 cm)/d。雌二醇半水化物药贴的每周应用剂量范围在12.5~50 ug/周, 相当于 0.1~0.4 mg/d 的17β雌二醇。在追踪中确认停止治疗后的青春期发育自然进展。
数据搜集得到赫尔辛基和乌西马地区医院儿科、青春期医学和精神病学委员会的批准。
方法
由儿童门诊和学校保健档案中搜集身高和体重测量数据，并在医院门诊跟踪中以标准化方法测量。在妇女平均年龄21.6岁(17.5–36.1岁)时通过电话随访取得本人报告的成年身高（AH）。使用芬兰生长标准将身高数据转换为身高SDS。由生长图表记录出生身长、2岁~8岁时身高以及青春期生长突增时的最小身高SDS。由生长图表记录青春期前7岁时体重指数（BMI）。计算AH和青春期生长加速点之间的身高差值，为青春期身高增长量。通过访问获得父母的身高，靶身高（TH）计算方法如下：0.0611×父身高(cm) + 0.0703×母身高(cm) – 22.37.
计算所有受试者平均AH和平均AH与TH（AH-TH）差值。也计算了AH＞0.5 SDS或在低于TH ＜1.0 SDS受试者的数量。然后在低剂量雌性激素治疗女孩与未治疗女孩之间，比较AH和AH-TH以及其它特征。最后分析儿童期生长形式是否能预测AH-TH。
数据分析
使用PASW统计学软件进行统计学分析。连续变量的比较使用独立样本t检验（双尾），非连续变量（受试者数量）的比较使用χ2检验。以平均数报告数据。使用多元线性回归分析达到TH（AH-TH）的预测因素。将可能影响达到TH的因素，包括婴儿期至青春期（即2岁与8岁之间）身高SDS的变化，作为协变量进入模型。以回归系数（B）和95%的置信区间（CI）表示协变量影响的大小，以R2表示分析的协变量所解释的依变量（AH-TH）的比例。P<0.05为具有显著性。
结果
所有39名妇女成年身高AH的平均数和中位数分别为–0.02±1.4 SDS（165.2 ±7.8cm）和–0.3 SD (163.5 cm)。平均AH比TH低0.2±0.9 SDS(范围–1.9 SDS ~2.4 SDS)。AH与TH差值的中位数为0.4 SDS，在所有受试者中，19名（49%）的成年身高<0.5 SDS，6名（15%）受试者在TH下>1.0 SDS
低剂量雌性激素对成年身高的影响
未治疗女孩在1970~1989年出生，而接受低剂量雌性激素治疗女孩在1981~1986年出生。治疗与未治疗女孩之间的出生身长、儿童期身高SDS（2岁~8岁）、青春期生长时最低身高SDS、青春期开始时间（青春期生长突增加速年龄、初潮年龄、初次评价时的骨龄延迟）或TH均无显著性差异（表1）。治疗受试者平均AH为–0.6 (–1.8~1.2) SDS/162.0 (155.0~172.0) cm；未治疗女孩的平均AH为0.1 (–2.1~3.1) SDS/165.9 (153.4~183.0) cm。治疗与未治疗女孩之间，AH或AH与TH差值无显著性差异。因组间出生年代有些不同，所以我们排除了1981年前出生的6名未治疗受试者后，再次进行分析。分析结果类似，但治疗女孩青春期前7岁时的BMI显著低于未治疗女孩(14.2与15.6, p = 0.03)。
CDGP女孩成年身高的预测因素
我们使用出生身长、出生体重、7岁时BMI、青春期生长突增加速时年龄、青春期身高增长、父母靶身高、儿童期不同年龄身高SDS变化、是否以雌性激素治疗的多元线性回归并结合可能的协变量，来分析这些特征与所达到的TH之间的关系。表2为线性模型中使用出生身长（B = 0.3, 95% CI 0.0–0.6, p = 0.02)、3~8岁身高SDS的变化（B = 0.8, 95% CI 0.2–1.3, p = 0.01）协变量对AH-TH（模型A）有显著性影响。当多个协变量结合进入模型时（模型C），3~8岁身高SDS的变化是唯一的显著影响AH-TH的变量（B = 0.8, 95% CI 0.1–1.5, p = 0.03)。在3岁至8岁之间身高SDS下降的越大，AH与TH之间的差值也越大。其它儿童期不同年龄之间身高SDS的下降对AH-TH无显著性影响（数据未列出）。
结合雌性激素治疗为额外的自变量（模型D）表明，雌性激素治疗对AH-TH有负的，但无显著性的影响（B =–0.4, 95% CI：–1.2, 0.4, P = 0.4）。所有使用的协变量解释了AH与TH之间差值的20%（R2）。
讨论
根据本研究，CDGP女孩的成年身高一般达到人群正常范围之内，我们研究中女孩的AH也接近TH平均数。儿童期3~8岁之间身高的降低预测了与TH的差距，反映了青春期前有较低的生长速度。与未接受治疗女孩相比，接受低剂量雌性激素治疗的女孩所达到的TH无显著性差异。
许多研究报告了CDGP男孩的成年身高。相比之下，对CDGP女孩AH的研究则很少，可能是临床中CDGP女孩较少之故。虽然CDGP女孩AH在一般人群正常范围之内，但可能仍然低于遗传靶身高。在1991年Crowne et al.的研究中，23名CDGP女孩低于靶身高0.7 SDS。1993年Albanese和Stanhope研究中的34名女孩，成年身高低于TH多达1.5 SDS。在2005年Poyrazoglu et al.所研究的46名女孩中，76%的受试者未达到靶身高范围。这些研究与本文相一致，虽然本文女孩平均AH在人群范围之内(–0.02 SDS, 165.2 cm)，仅低于平均TH 0.2 SD，但是有一半的女孩的AH在TH之下至少0.5 SDS。因此，所达到的靶身高有很大程度的不同，某些女孩AH相当低，而某些女孩却高出TH许多。我们以前报告，CDGP男孩未达到靶身高的程度可以由儿童期的低生长速度（3~9岁身高SDS的下降）来预测。根据本研究结果，CDGP女孩青春期前儿童期身高SDS的降低也预测了AH与TH之间的差距。儿童期生长速度低的女孩父母身高也矮，这与以前证明有父母高身高的CDGP受试者达到了TH的研究相一致。
我们的数据可能不准确的来源是受试者和父母自己报告AH。因此可能高估了身高。但是，我们假设所有CDGP受试者及其父母同样高估。虽然测量身高更为可取，但许多研究证明测量的与自己报告的身高高度相关（0.75~0.97）。在年龄≥17.5岁时询问AH，我们认为足以得到了通常在18岁所达到的CDGP女孩最终AH。为了本研究的目的，我们未搜集儿童期的身高，因为可能会在一定程度上增加数据不准确性。
在我们的研究中，尽管仔细排除了CDGP女孩青春期延迟的其它原因，但身高SDS下降女孩的儿童期过早开始的缓慢生长，提示了一种诊断选项-即引起终生生长速度不足的生长疾病。这种疾病不可能是生长激素缺乏，因为对IGF-I水平或生长模式提示有这种缺乏的受试者已经进行了生长激素刺激试验。而且，我们研究中的女孩平均AH在人群正常范围之内，这在生长激素缺乏病人中是很少见的。父母矮身高提示遗传性生长疾病，这样的疾病通常不能由标准的临床检查和实验室检验所鉴别，因而不能被排除。很大比例的CDGP女孩AH低于TH，也可能是由于转诊产生的偏差，因为矮于其它家庭成员的青春期延迟的女孩更可能来看专家门诊。另一方面，我们研究中的平均AH也可能被高估了，因为我们的包括标准根据青春期生长突增年龄，而不是身高SDS，可能包括了高身高的CDGP女孩（8岁时身高SDS范围–2.4~+2.5 SDS）。此外，我们使用的CDGP定义标准也不如1960年以来普遍使用的青春期生长和乳房发育标准那么严格。
CDGP受试者可能因青春期延迟而有相当的心理学问题。因此，虽然其它方面健康，但CDGP男女儿童可能需要加速青春期发育的治疗。然而，由于雌性激素是生长板发育成熟的强力调节因素，所以可能影响女孩身高的生长和成年身高。在CDGP男孩，中等剂量的睾酮注射对于AH是安全的。但缺乏相应女孩的数据，在Albanese和Stanhope所研究的34名CDGP女孩中，仅有2名接受了雌性激素治疗。对于其它疾病，例如特纳综合症或性腺功能减退症，已经证明过早补充低剂量雌性激素对成年身高有负影响。因此，在我们的研究中，接受与未接受低剂量雌性激素治疗的CDGP女孩之间，AH或TH无显著性差异。
结论，纵向儿童期生长的回顾性调查研究对于估价CDGP女孩身高遗传潜力的利用是有价值的。青春期前身高SDS下降的青春期延迟女孩不能达到靶身高的风险最大，在病人的咨询中必须要考虑到这些女孩的不能令人满意的身高预后。低剂量透皮吸收雌性激素治疗似乎并未降低AH。
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