前言：

    由于芳香化酶基因断裂性突变而缺乏雌性激素，或由于雌性激素受体失活而雌性激素抵抗男子的研究结果明确地证明，无雌性激素作用生长板保持非融合状态，纵向生长继续很长时间。因此，可概述和检验以阻断雌性激素生物合成的芳香化酶抑制剂延迟骨成熟、延长生长时间而增加最终身高的假设。

    芳香化酶是细胞色素P450超家族的一个成员，它催化C19雄性激素（雄烯二酮和睾酮）芳香化为C18雌性激素（雌酮和雌二醇）。在男子，大部分循环的雌二醇由性腺外组织所生成，睾丸生物合成的雌性激素仅占15%左右。在男性多种组织和细胞中检测到了芳香化酶的活性，包括骨的成骨细胞和软骨细胞、脂肪组织的基质细胞、睾丸的Ledig细胞和生殖细胞、脉管系统的平滑肌细胞，以及下丘脑的几个部位、大脑的边缘系统和大脑皮层。因此，曾假设，在男性，这些组织内以旁分泌（paracrine）和自分泌（intracrine）方式局部生成的雌性激素作用比循环系雌性激素更为重要。芳香化酶基因调节区域含有几个独特的启动子，受到组织或特定信号传导方式的调节。因此，不同组织中芳香化酶表达的调节不同。因为在多种组织和细胞表达芳香化酶和雌性激素受体，所以在多种器官系统中芳香化酶的抑制可能有广泛的各种有害影响。以前的研究曾经提示，雌性激素可能对男性骨量自然增长、骨几何特性的发育、类脂代谢和胰岛素敏感性有重要作用。但是，缺乏雌性激素在儿童期和青春期对不同组织代谢和内稳态重要性的直接证据。

芳香化酶抑制剂在生长紊乱者的有效性

对预测的成年身高的影响

    至今，使用睾内脂（testolactone）, 法曲唑（fadrozole）, 阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）的几项研究结果表明，在不同生长紊乱者芳香化酶抑制剂有效地延迟骨成熟，改善预测的成年身高，表1。在一项家族性男性性早熟的非对照研究中，以第一代芳香化酶抑制剂睾内脂（testolactone）长期治疗改善了预测的成年身高。于此相反，第一代和第二代芳香化酶抑制剂睾内脂和法倔唑（fadrozole）并没有改善多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合症（McCune-Albright syndrome,MAS）女孩的预测成年身高。最近发表的9名MAS和性早熟女孩的初步研究中，以来曲唑治疗到36个月减慢了生长速度和骨龄的增长，出现几次阴道出血事件。但是在24-36个月卵巢体积增长，泡囊增大，一例出现卵巢扭转。以睾内脂结合抗雄性激素氟他米特（flutamide）治疗2年减慢了先天性肾上腺增生男女性患者的骨成熟，但未能够改善预测的成年身高。

    两项随机、安慰剂对照研究使用了最强力的和选择性的第三代芳香化酶抑制剂-来曲唑（letrozole）明显影响了预测的成年身高。在23名体质性生长和青春期延迟（CDGP)男孩的双盲研究中，受试者接受低剂量睾酮6个月，结合以来曲唑或安慰剂12个月。来曲唑有效抑制了雌性激素的生物合成，而在安慰剂组雌性激素水平增长。治疗开始后18个月时，来曲唑治疗组男孩骨龄增长慢于安慰剂组，除头5个月安慰剂组男孩生长速度较快外，两组生长速度相似，来曲唑组预测的成年身高增长5.1cm，而安慰剂组的预测成年身高无变化。在另外一项特发性矮身高（ISS）男孩的研究中也看到类似的结果，来曲唑有效低延迟了骨成熟，生长速度无差异，来曲唑组的预测成年身高增长5.9cm。有趣的是，在ISS男孩来曲唑在青春期前有效。这个结果支持了局部生成的雌性激素对青春期前的骨成熟发挥作用的观点，这时男孩循环系中雌性激素水平非常低。

    在来曲唑处理的CDGP和ISS青春期男孩，虽然平均血清睾酮浓度达到30.9nmol/l并青春期进展（生殖器等级的中位数为4），但血清雌性激素保持在青春期水平。而且，在治疗后6个月内调节中枢负反馈的雌性激素的降低引起促性腺激素浓度增加。

    以来曲唑或安慰剂处理的受试者血清胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平出现相反变化，提示来曲唑抑制了青春期对GH-IGF-I轴的刺激，确证了青春期雌性激素引起GH-IGF-I轴激活的观点。考虑到雌性激素分泌增长和GH-IGF-I轴的增强是男性青春期生长突增最重要的调节因素，那么值得注意的是来曲唑处理的青春期男孩的生长速度与安慰剂处理组青春期男孩相似，大大超过青春期前生长速度。因此，在青春期前的IGF-I和雌性激素水平下，是雄性激素刺激使纵向生长超过青春期前水平。

    关于另外一种强力和选择性的第三代芳香化酶抑制剂-阿那曲唑（anastrozole）促进线性生长的有效性，也仅有一项同时接受GH治疗的青春期男孩的对照研究。两组组间线性生长相似，但在阿那曲唑加GH组由基线开始到2和3年治疗后，骨龄增长较安慰剂加GH组慢，结果在以阿那曲唑治疗3年后预测成年身高净增长6.7cm，而安慰剂加GH组仅增高1cm。这些芳香化酶抑制剂治疗不同适应症的对照研究，支持了选择性地抑制雌性激素生物合成有效地增高了预测成年身高的观点。但是，治疗反应似乎受到所使用的化合物的能力、治疗条件和治疗持续时间的影响。

对（接近）最终身高的影响

    在青春期中接受1年来曲唑治疗的CDGP男孩的结果支持了预测身高增加也导致较高的成年身高的观点。在接近最终成年身高时，以来曲唑和睾酮治疗的男孩高于以安慰剂和睾酮治疗的男孩。而且，尽管骨成熟有类似的延迟，但接受来曲唑男孩身高SDS分值较治疗前有更大的增长，并达到父母身高中值的靶身高，而接受安慰剂男孩则无如此表现。但是，这是唯一的一项提供了接近成年身高或最终身高数据的研究，因而，尚需更多的研究，来最终确定这种治疗的最终益处和治疗作用的大小。

    不过，这些初步的数据提示，可能相对短期的来曲唑治疗所增加的最终身高与类似人群以GH或促性腺激素释放激素激动剂长期治疗效果非常相似。在一项青春期前后以GH治疗的ISS儿童安慰剂对照研究中，在平均治疗4.4年之后GH治疗组最终身高比安慰剂组增高3.7cm。在另外一项对青春期矮身高男孩以GnRH激动剂治疗的安慰剂对照研究中，平均治疗3.5年后最终身高增高了4.2cm。

芳香化酶抑制剂的安全性

骨健康

    生长激素缺乏男孩以阿那曲唑结合GH治疗1年后，与安慰剂对照组比较，双能X线吸收法(DXA)测定的骨矿物质密度(BMD)未受到影响。在CDGP男孩也类似，治疗期间来曲唑组和安慰剂组腰椎和股骨颈的面积BMD以类似的方式增长。但是，在这项研究中，接受安慰剂和睾酮男孩腰椎骨矿物质表观密度（bone mineral apparent density,BMAD)在治疗期间增长，而接受睾酮和来曲唑组男孩仅在停止治疗后才增长。在ISS男孩治疗期间，不同治疗组之间的腰椎或股骨颈面积BMD的差异无显著性，而仅来曲唑处理组BMAD增长。另外，在停止治疗12个月后治疗组间的DXA测量的BMD，包括腰椎体积BMD相似。因此，当以DXA估价时，以阿那曲唑或来曲唑治疗2-3年对骨自然生长无不利影响。相对短期的芳香化酶抑制剂治疗的影响似乎与长期雌性激素剥夺的影响不同（芳香化酶缺乏成年男子的BMD严重减少）。

    在以来曲唑治疗的ISS男孩组群中，在平面X线片上所见椎体畸形者的比例较高（Hero M. et al.,未发表资料）。在以儿科椎体形态学分类方法评价时，治疗后影像学研究意外发现来曲唑和安慰剂治疗组的椎体畸形发生率均较高。事实上，椎体畸形受试者比例相似于，或大于以前以相同分类方法在慢性疾病或实体器官移植儿童所观察到的比例。因此，对这种高阳性率只能由来曲唑治疗以外的因素来解释。的确，ISS是异类背景的疾病，在某些男孩观察到的畸形可能受到骨代谢缺陷的影响，这种缺陷不仅影响骨生长，而且也影响骨的强度。以前，尚无描述儿童期或青春期ISS男孩椎体形态学特征的研究。

    这些结果也提出了芳香化酶抑制剂治疗损害椎体强度的可能性。假如是这样的话，尽管以DXA估价的骨量正常自然增长，这种现象也会发生。因而，芳香化酶抑制剂削弱的是椎体小梁骨的质量而不是数量。因为几乎所有来曲唑治疗组椎体畸形都发生在治疗期间一直处于青春期前的男孩，所以青春期睾酮浓度增长可能保护了骨骼免受雌性激素剥夺的影响。

脂类和脂蛋白

    有两项研究报告，应用来曲唑治疗的青春期男孩中高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein- cholesterol, HDL-C)浓度显著下降。来曲唑降低HDL-C的关系与睾酮相反，提示这种下降由治疗刺激睾酮分泌所致。在以来曲唑治疗的青春期ISS男孩，HDL-C的下降以HDL2-C亚类特别显著为特点。因为大微粒的HDL2-C是肝脏脂肪酶的首选底物，肝脏脂肪酶受到睾酮刺激，分解代谢增加，可能解释了HDL-C水平的下降。此外，曾发现血清脂联素（adiponectin）与HDL-C正相关，这就提示脂联素可能贡献于青春期HDL-C的调节，因为脂联素的分泌受到睾酮和肥胖程度的强力影响。的确，在不同人群都报告了脂联素与HDL-C之间的正相关，包括肥胖的儿童青少年。与对健康的和对GH缺乏的青春期男孩使用来曲唑的研究不同，阿那曲唑未影响脂类谱。这可部分地由阿那曲唑对芳香化酶抑制能力稍低于来曲唑而解释。

    在所有对青春期男孩的芳香化酶抑制剂治疗研究中，低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白β和甘油三酯浓度都未受到影响。鉴于接受芳香化酶抑制剂治疗的青春期男孩有高浓度的睾酮和低浓度雌二醇，所以这个结果支持了这样的看法，即在男性青春期初期雄性激素和雌性激素均不显著作用于这些脂类浓度的调节。而在来曲唑治疗的青春期男孩脂蛋白（a）浓度下降与血清睾酮成反比关系。因此，雄激素可能直接降低了脂蛋白（a）水平，在以前的报告中，以睾酮治疗的成年男子也出现脂蛋白水平的下降，而与雌性激素水无关。脂蛋白浓度（a）下降可能具有临床意义，因为低水平脂蛋白是冠心病的独立风险因素。

胰岛素敏感性

    当以稳态模型估价（homeostatic model assessment, HOMA）指数评价时，来曲唑治疗的青春期男孩胰岛素敏感性无显著变化。此外，也未发现在芳香化酶抑制剂治疗与HOMA指数之间存在相互作用。这些结果提示，来曲唑对于胰岛素敏感性无重大影响。但是，因安慰剂治疗的青春期男孩在治疗结束时仍然处于青春期的早期阶段，所以随较长时期的跟踪和青春期的进展也许会出现组间差异。但来曲唑治疗青春期男孩在治疗期间HOMA指数无变化，尽管青春期进展的生殖器等级中位数由1到4，这个结果支持了上述观点。这些研究提示，睾酮浓度增长并不直接作用于男性青春期胰岛素抵抗的出现，而是雄性激素向雌性激素的转换及随后对GH分泌的刺激可能发挥基本作用。这个观点得到了青春期胰岛素抵抗和血清IGF-I浓度平行变化的支持。

认知功能

    几种证据提示，雌性激素参与了一定认知功能的调节，例如，曾经观察到妇女月经周期中言辞能力和雌性激素水平平行变化，支持了雌性激素在调节非文字记忆方面的作用。在乳房癌妇女的横断研究中，以阿那曲唑治疗妇女完成非文字记忆功能实验能力较对照组差。仅有一项关于芳香化酶抑制剂对男性非文字记忆影响的研究，其中健康的老年人以睾酮治疗改善了空间的和非文字记忆的功能，但这种能力的增加由于添加阿那曲唑后而消失。因此，雌性激素可能在调节男性非文字记忆功能方面发生作用。目前，尚不了解雌性激素是否具有调节男性儿童和青少年记忆功能的作用。

生育力

    敲除动物模型的研究结果提示，雌性激素受体（ER）-α正常激活对男性生育力有重要作用。ER-α敲除雄性小鼠，由于输出小管上皮细胞再吸收功能的丧失而导致睾丸网和输出管肿胀，表现出生育力的逐渐损害。相比之下，ER-β敲除雄性小鼠则有完全的生育力。雄性芳香化酶敲除小鼠不仅表型与ER-α敲除小鼠不同，而且生育力也在较大年龄时受到精子发生损害的影响。在来曲唑处理的猴，精子数量减少和精子质量下降的研究结果进一步支持了雌性激素和芳香化酶在雄性睾丸发育中的生理作用。在事实上，在射出的精液中已经检测出芳香化酶活性，提示局部（精子中）生成的雌性激素可能影响精子的使受精能力。但是不育男性有低的血清睾酮∶雌二醇比例，在以阿那曲唑治疗后精子数量和质量得到改善。此外，在青春期以阿那曲唑治疗的GH缺乏男孩并没有影响后来的精子参数。总之，既使成年人和青少年男性的研究没有报告与芳香化酶抑制剂治疗有关的精子参数的损害，雌性激素可能也在精子生成和精子功能方面发生作用。关于这个问题仍有待于进一步的研究。

将来研究的建议

    对于矮身高男孩，芳香化酶抑制剂似乎是一种有效的治疗。然而，几项临床重要的问题仍然需要进一步研究，例如，治疗增加成年身高的有效性需要在大样本研究得到证实。尚不了解开始治疗时的最佳骨龄和青春期成熟度。此外，强力第三代芳香化酶抑制剂治疗不同生长紊乱疾病的有效性尚待鉴别。鉴于目前对儿童和青少年使用芳香化酶抑制剂治疗安全性的资料很少，所以建议芳香化酶抑制剂的治疗不应超出研究背景之外。将来的研究应特别搞清楚芳香化酶抑制剂对不同骨区室的BMD和骨质量，以及对椎体生长和强度的影响。所需研究的其它安全性问题，包括治疗对精子发生、认知功能、脉管壁功能和前列腺生长的影响。

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