儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识(2020 版)
A 组轮状病毒(rotavirus，RV)是全球<5 岁儿童重度胃肠炎及死亡的主要病 原，几乎每名儿童在 5 岁之前均感染过≥1 次 RV[1]。轮状病毒胃肠炎(rotavirus gastroenteritis，RVGE)住院患者多为<2 岁婴幼儿，重症或死亡病例主要为<1 岁婴儿[1,2]。中国<5 岁儿童腹泻死亡中 RVGE 导致的死亡占 35%[3]。RVGE 尚无特效 治疗药物，卫生条件的改善不能有效控制 RV 的传播，接种疫苗是预防 RVGE 的 最有效措施[1,4,5]。2013 年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出 了"肺炎和腹泻综合全球行动计划"，该计划的目标之一是至 2025 年全球可预防 的重度腹泻较 2010 年降低 75%[6]。
目前在中国上市使用的 RV 疫苗包括 2001 年上市的口服 RV 活疫苗(Lanzhou lamp rotavirus vaccine，LLR)和 2018 年上市的口服五价重配 RV 减毒活疫苗 (pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine，RV5)。两种疫 苗现均未纳入国家免疫规划(national immunization program，NIP)。2019 年，中华预防医学会组织流行病学、病毒学、免疫学、儿科学、卫生管理等专 家研讨中国儿童 RVGE 免疫预防策略。本共识通过检索 PubMed、Medline、 EBSCO、中国维普、中国知网等期刊数据库，收集和分析 RVGE 疾病负担、RV 疫 苗保护效力和效果、RV 疫苗安全性等已发表文献，结合中国 RV 疾病监测数 据、WHO 关于 RV 疫苗立场文件和专家研讨意见编写而成，旨在为中国儿童 RV 疫苗使用提供相关科学信息，供专业技术人员在相关工作中参考使用。
1 病毒基本特征
RV 属于呼肠孤病毒科(Reoviridae)轮状病毒属，是无包膜双链 RNA 病毒。 病毒颗粒分为外层衣壳、内层衣壳和核心 3 层，内含 11 个双链 RNA 片断组成的 病毒基因组，编码 6 个结构蛋白和 6 个非结构蛋白[7]。不同 RV 在感染同一宿主 细胞时，11 个 RNA 片段可能会在病毒增殖过程中发生重配(reassortment)，这 也是自然界中大量不同 RV 株出现和存在的重要原因之一。根据内层衣壳蛋白 VP6 抗原特征将 RV 分为 10 个组群(group)(A~J 组)[8]。A 组 RV 可感染人和多数 哺乳动物，也是<5 岁儿童急性胃肠炎(腹泻)最为常见的病原体[9]。外层衣壳蛋 白 VP7 和 VP4 分别决定 RV 不同的 G 血清(基因)型(简称 G 型)和 P 血清(基因)型 (简称 P 型)。由于 G 型与 P 型的变化可以是独立的，通常采用 G 和 P 双命名系 统来确定毒株类型[7]。全球最常见感染人类的 A 组 RV 有 6 个 G 型(G1、G2、G3、 G4、G9、G12)和 3 个 P 型(P[4]、P[6]、P[8])。在 G 和 P 组合中，G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和 G12P[8]约占所有人类 RV 毒株的 90%以上 [7]。不同的毒株可以同时在自然界中循环，优势流行毒株也可以因地理区域和流 行季节的变化而不同或改变[10]。
RV 抵抗力较强，可通过胃酸屏障进入小肠造成感染。RV 在外环境中相当稳
定，在饮用水和生活用水中可存活数日至数周，在人手上可存活≥4 h，约 50%
湿度条件有利于 RV 在空气和物体表面存活，其感染性可保持数天[11]。含氯消毒
剂(游离氯>20 000 ppm)、含碘消毒剂(游离碘>10 000 ppm)、含 70%乙醇的
0.5%w/v 葡萄糖酸氯己定或含>40%异丙醇的季铵化合物、高浓度(95%)的乙醇、
紫外线、高温(潮湿 100 °C或干燥 60 °C)对病毒具有较好的杀灭作用[12]。RV 感
染剂量低，<100 个病毒粒子即可感染[13]。感染 RV 的患者发病第 2-5 天粪便中病
毒量最大，初次感染的患者其粪便排毒量很高(每克含 1012 个病毒粒子)[1]。RV 感
染主要影响小肠绒毛顶端的成熟肠道细胞，细胞被破坏后，会影响营养物质的
消化吸收，引起分泌性腹泻[1]。通常认为 RV 型别与感染后的临床严重程度无关 [1]。
2 免疫保护
2.1 免疫保护性机制
RV 感染可诱导体液免疫和细胞免疫。RV 的 VP4(P 型)和 VP7(G 型)蛋白对机 体免疫力有重要作用，可诱导型特异性和型交叉性中和抗体[14]。RV 疫苗可诱导 异型免疫，这可能是由于诱导了针对 VP4 或 VP7 上异型表位的保护性抗体反 应，针对 VP6 或 NSP1 上共同抗原产生的抗体保护作用，或者是诱导了交叉反应 的保护性 T 淋巴细胞反应[15]。病毒感染后血清中 RV 特异性 IgG 抗体水平升高， 具有中和病毒的作用[16]。血清中 RV 特异性 IgA 具有中和抗体活性，对感染后的 病毒及时清除以及预防再次感染起着至关重要的作用[17]。肠道内 RV 特异性分泌 性 IgA 也在长期抵御 RV 感染中发挥主效应[18]。粪便中 RV 特异性 IgA 水平与抗 RV 感染有关。细胞介导的免疫反应很可能与保护力和疾病恢复有关[19]。
2.2 初次感染与重复感染的保护效力
在墨西哥、几内亚比绍及印度等进行的队列研究发现，RV 初次感染引起的 RVGE 严重程度明显重于重复感染，初次感染可以减少后续感染的次数及严重程 度，且随着感染次数的增加保护率增强[20,21,22]。这表明 RV 的重复感染可诱导长期 的免疫保护，提示开发和应用疫苗预防 RV 感染的可行性及预防初次感染的重要 性。墨西哥、几内亚比绍的研究显示初次感染对后续 RVGE 的保护效力为 70%~ 77%，二次感染后对后续中到重度 RVGE 的保护效力为 100%[20,21];而印度的研究显 示婴幼儿在初次感染后对后续 RVGE 的保护效力为 43%，重复感染 3 次以后才会 对后续的中到重度 RVGE 保护效力达到 79%[22]。其原因在于印度儿童相较于墨西 哥、几内亚比绍儿童首次感染 RV 的时间较早，印度 6 月龄儿童中有 56%已感染 RV[22]，而墨西哥、几内亚比绍这一比例只有 34%和 26%[20,21]。儿童早期感染比例高 与当地全年 RVGE 流行强度及环境中 RV 高病毒载量有关。鉴于诱导 RV 中和抗体 的能力取决于年龄，儿童的早期感染可能不会诱导有效的保护性免疫应答。因 此，亚洲和非洲最贫穷国家儿童的早期感染会影响疫苗保护效力，导致自然感 染和疫苗接种的效果减弱[22]。
2.3 交叉保护
RV 不同型别间具有不完全的交叉保护作用，但自然感染或接种疫苗后所产 生的 RV 不同型别交叉反应的机制尚不完全清楚[16,23]。墨西哥随访 2 年的研究显 示，初次感染后所产生抗体可针对同型反应及不同型别交叉反应，但针对同型 反应更强烈，重复感染可诱导更广泛的血清型抗体反应[20]。而印度研究显示， 第 2 次或第 3 次 RV 感染后对后续的感染可产生同型及不同型别的交叉保护[22]。
国际上广泛使用的单价 RV 疫苗(Rotarix，RV1，GlaxoSmithKline)的毒株 型别为 G1P[8]，相较于五价 RV 疫苗(RotaTeq，RV5，Merck & Co.，Inc.)包含 的毒株型别(G1~G4，P[8])较少，但在全球上市后使用的结果显示，RV5 与 RV1 的保护效果相似，在亚洲及非洲的研究也显示 RV1 对于非疫苗株型别有较好的 保护作用，说明疫苗的使用可以在儿童中引发广泛的异型保护性免疫[24]。
3 临床表现、诊断与治疗
3.1 RVGE
典型病例的潜伏期为 1~3 d，平均 2 d(95%CI:1.4~2.4 d)[25]。主要临床 表现为腹泻、呕吐、发热等，因腹泻和呕吐导致不同程度脱水，进而引起电解 质紊乱，严重者出现休克、死亡。重度 RVGE 占腹泻住院患儿的 40%~60%[26]。<2 岁的 RVGE 患儿出现重度腹泻的比例高于>2 岁患儿，可发生多次感染。
妊娠 32 周以前出生的早产儿，由于胎盘母传抗体被动转移不足、减少或受 损，可增加发生严重 RVGE 和住院的风险。低出生体质量(1 500~2 499 g)和极 低出生体质量(1 500 g)的婴儿，可因 RVGE 住院的风险最高[27]。先天性免疫功 能低下或因器官移植而进行抗排异反应治疗的儿童或成年人均易发生重型的迁 延性 RVGE[2]。
3.2 并发症
RV 可进入血液引起全身感染。约 90%的 RV 感染儿童可在症状出现后的 5 d 内发生抗原血症[28]，在 RVGE 患儿血浆及死于 RV 感染的患儿脑脊液、腹水、肺 组织中可检测到 RV 抗原[29]。部分 RVGE 患儿可并发肺炎、神经系统及自身免疫 性疾病，如良性发热性惊厥、其他癫痫发作(发热或无发热)、急性脑膜炎、急 性小脑炎、脑白质病变、急性出血性脑水肿、新生儿坏死性小肠结肠炎、1 型 糖尿病和乳糜泻等[30,31]。
3.3 诊断与治疗
根据病例的流行病学特征、临床表现和实验室检测结果进行诊断。实验室 检测可采用酶免疫试验(enzyme immunoassays，EIA)检测粪便标本中 RV 抗原， 或应用反转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)等方法检测病例粪便/呕吐物中 RV 核酸，或进行 RV 分离培 养并用中和试验鉴定病毒。
目前尚无针对 RV 的特异药物，临床上主要针对脱水和电解质紊乱等进行对 症治疗[1]。补锌、母乳喂养也是必要的。补锌有助于缩短病程，降低腹泻严重程 度，减少腹泻粪便量，进而改善患者的预后，减少腹泻病复发[32]。抗菌素对 RV 无效，但可用于 RVGE 合并细菌感染的控制。
4 流行病学特征
4.1 传染源与传播方式
RV 患者和隐性感染者(无症状的病毒感染者)是主要传染源。隐性感染者在 新生儿、儿童和成年人中常见[33]，包括卫生保健工作者。RV 主要通过粪-口途径 直接传播，也可通过接触被粪便(或呕吐物)及其飞沫污染的物品、手、用具等 间接传播，进食被病毒污染的水和食物也可能引起感染[13]。通常感染者从发病 前 2 d 和出现症状后 4~8 d 内通过粪便排出大量病毒[13]，免疫缺陷的 RV 感染 者的排毒时间会更长。
4.2 人群易感性
RV 的 VP4 蛋白裂解后的 VP8*在受体识别中发挥重要功能。早期研究显示唾 液酸是某些动物 RV 结合的受体，而后来发现人和多数动物 RV 是唾液酸不敏感
的[34]。近来研究表明组织血型抗原(histo-blood group antigen，HBGA)和黏蛋 白核心(mucin core)等可以与某些 P 型 VP8*蛋白结合，是 RV 的潜在受体[35,36]。RV 与糖受体的结合与 P 型有关，具有型别特异性。人群中广泛流行的 P[4]、 P[6]、P[8]型 RV 可以与不同类型的 HBGA 和黏蛋白核心相互作用，其中 P[6]只 结合 H1 型 HBGA, P[8]/P[4]既与 H1 型 HBGA 相互作用，也可以与黏蛋白核心 2/4/6 及 lewis b 血型抗原结合;不常见的人 P[9]、P[14]、P[25]型 RV 特异性 结合 A 型 HBGA;感染新生儿的 P[11]型 RV 结合I型和II型 HBGA 前体[36,37]。流行 病学研究显示 P[8]和 P[4] RV 倾向感染分泌型血型个体，P[6] RV 感染 lewis 阴性血型个体而与分泌型血型无关[38,39]。分泌型和 lewis 型取决于机体糖基转移 酶 FUT2 和 FUT3 基因表达，FUT2 等糖基转移酶负责调控个体 HBGA 的表达[40]。 HBGA 等型别在不同地区和人群中的分布会影响全球 RV 型别的流行及人体对疫 苗毒株的敏感性，从而影响 RV 疫苗的保护效力[40]。
4.3 发病人群
RV 感染以<5 岁儿童为主，几乎所有儿童在 5 岁之间都感染过≥1 次 RV。 17%的 RVGE 住院发生于出生后 6 个月内婴儿，40%和 75%分别发生于<1 岁和<2 岁儿童[41]。RV 感染导致的死亡主要发生在<1 岁儿童[1]。2008 年至 2016 年全球 RV 监测网络(global rotavirus surveillance network，GRSN)数据显示，国 际上疫苗使用之前 RVGE 的中位年龄为 12 月龄，而在疫苗使用之后，RVGE 的中 位年龄为 15 月龄。在未使用 RV 疫苗的情况下，RVGE 的患儿中:0~5 月龄占 18%;6~11 月龄占 39%，12~23 月龄占 29%;而 RV 疫苗接种后，0~5 月龄及 6~11 月龄所占比例下降(13%、32%)，12~23 月龄占比上升(36%)[42]。
中国 2009 年至 2016 年哨点医院<5 岁 RVGE 住院患儿中，年龄分布接近未 使用 RV 疫苗的情况，0~5 月龄占 16%，6~11 月龄占 37%，11~23 月龄占 38%;重度 RVGE 多见于 6~24 月龄儿童[43]。2014 年全国报告法定传染病"其他感 染性腹泻"病例中，RVGE 确诊病例以<5 岁儿童为主，占 RVGE 确诊病例总数的 92.2%;≤1 岁的婴幼儿占总确诊病例的 79.8%，提示≤1 岁婴幼儿是 RV 感染的 主要人群[44]。中国传染病报告数据和哨点监测结果均显示，<2 岁儿童发病人数 多，重症比例高，是 RVGE 防控的重点人群。由于 RVGE 重症病例中 0~5 月龄所 占比例超过 15%，因此要有效预防 RVGE，应尽早接种 RV 疫苗。
4.4 流行季节
RVGE 全年均可发生。全球各地区 RV 流行的模式差别较大。在四季分明的 地区 RV 感染主要发生在秋冬季节，但在季节性不明显的热带地区，RV 全年流 行强度相差不大，不具有明显季节性流行特征。在非洲、南亚和亚洲某些地 区，RV 的高发季节检出率为 31%~48%;低发月份为 15%~23%;而在北美、欧 洲和澳大利亚，RV 秋冬季高发月份的检出率为 17%~60%，夏季低发月份检出率 为 4%~11%[45]。RV 疫苗的使用不仅可显著降低 RV 流行高峰，且可推迟 RV 流行 的高峰季节。美国 2006 年将 RV 疫苗纳入 NIP 后，2007 年至 2008 年的监测数 据显示 RV 季节性流行高峰相较于 RV 疫苗使用前时间推迟，分别推迟 15 周和 8 周[46]。因此 RV 疫苗的使用可改变 RV 流行的季节性特征，连续监测十分必要。
2008 年至 2016 年中国 RV 哨点监测显示，中国 RV 流行具有明显的季节 性，RVGE 发病人数一般从 10 月至 11 月开始增多，12 月至次年 1 月达高峰，高 峰月份 RV 检出率为 60%~70%;6 月至 7 月为 RV 流行低发季节，检出率为 5%~ 10%;南方流行高峰可晚于北方 1~2 个月[43]。
4.5 流行地区
RVGE 在全球广泛流行。RV 检出率有地区性差异。2008 年至 2016 年 GRSN 监测发现，在尚未将 RV 疫苗纳入 NIP 的国家，急性胃肠炎(acute gastroenteritis，AGE)住院患儿中 RV 检出率为 38.0%(95%CI:4.8%~ 73.4%)，其中非洲区为 38.2%、美洲区 37.5%、东地中海区 35.7%、欧洲区 36.3%、东南亚区 37.2%和西太区 42.3%;在将 RV 疫苗纳入 NIP 的国家，AGE 住 院患儿中 RV 检出率下降至 23%;纳入疫苗后 RV 总体检出率相对降低了 39.6%(95%CI:35.4%~43.8%)，其中非洲地区下降幅度为34.5%(95% CI: 27.0%~42.0%)，美洲地区为 39.6%(95%CI:29.7%~49.4%)，东地中海地区为 26.4%(95%CI:15.0%~37.8%)，欧洲地区的下降幅度为 55.2%(95%CI:43.0%~ 67.4%)[42]。
2009 年至 2016 年中国 RV 监测网络数据显示，AGE 病例中 RV 总检出率为 29%，不同省份 AGE 住院儿童检出率变化范围较大(10%~55%);东部地区检出率 (30%)显著低于中西部地区(40%);2012 年至 2016 年<5 岁 AGE 病例中 RV 检出率 从 40%下降至 30%[43]。
4.6 RV流行毒株
中国 RV 监测的数据显示，2012 年后中国主要流行的 RV 毒株为 G9P[8]、 G3P[8]、G1P[8]、G2P[4]和 G4P[8][43]，在每个时间段内均未观察到中国不同地 区之间存在优势基因型差异。1998 年至 2000 年中国<5 岁儿童腹泻病例中 RV 流 行株主要为 G1 型(72.7%)，其次为 G3 型(14.2%)和 G2 型(12.1%)[47]，2003 年 8 月至 2007 年 7 月 G3 型变为优势流行株，构成比超过 50%[48]。2009 年至 2010 年 G3 型仍然是中国主要的 RV 流行毒株，但 G1 型和 G9 型的比例增加[43]。2012 年 至 2017 年 G9P[8]取代 G3P[8]成为优势毒株，占比达 78%，至 2018 年 G9P[8]占 91.56%[43]。
4.7 疾病负担
2016 年全球超过 2.58 亿<5 岁儿童感染 RV，发病率为 0.42 例/人年，重度 RVGE 发病率为 29.4/1 000 人年，约 18 882 800 例。1990 年至 2016 年，<5 岁 儿童 RVGE 死亡率下降 48.2%，但 2016 年全球<5 岁儿童仍因 RVGE 死亡 12.85 万 例。2016 年接种 RV 疫苗挽救了 2.8 万名<5 岁儿童的生命[49]。亚洲 2000 年至 2011 年荟萃分析发现，每年<5 岁儿童 RVGE 住院率为 2.1‰~20.0‰，每年导 致约 14.5 万人死亡;每年治疗 RVGE 总成本(包括直接医疗费用、直接非医疗费 用和间接费用)最高的国家是中国(3.65 亿美元)、日本(2.54 亿美元)和印度 (0.14 亿~0.72 亿美元)[50]。
中国农村 2011 年至 2013 年以人群为基础的研究显示，北方和南方<5 岁儿 童 RVGE 年发病率分别为 54.7‰和 45.6‰[51]。基于中国儿童死亡监测网、全国 RV 监测网数据，采用 WHO 推荐的死亡估计方法进行估计，2003 年至 2012 年中 国<5 岁儿童因 RVGE 死亡总计约为 53 559 例，其中 92.7%(49 649 例)的 RVGE 相关死亡发生在农村;2012 年农村<5 岁儿童 RV 年死亡率为 0.33‰，是城市儿 童同期死亡率(0.03‰)的 11 倍[52]。2006 年至 2007 年基于医院的调查显示，华 东地区 5 个海滨城市的 RVGE 病例门诊诊治费约为 40.73 美元/次、住院诊治费 用为 559.48 美元/次;估算中国 RVGE 年就诊 300 万人，经济负担直接成本约 20 亿元，总成本约 27 亿元[53]。
RV 也可造成院内感染，常发生在 3~36 月龄的儿童，也可以造成新生儿和 老年人感染[54]。院内感染的儿童因延长了住院时间，每人额外增加住院费用为 500~2 500 美元[54]。
5 RV疫苗的有效性和安全性
5.1 RV疫苗
目前全球 6 个上市使用的 RV 疫苗均为口服减毒活疫苗，其中 4 个通过 WHO 预认证，包括 RotaTeq (RV5，默沙东公司，2008 年预认证)、Rotarix(RV1，葛 兰素史克公司，2009 年预认证)、Rotavac (Bharat Biotech，2018 年预认证) 和 Rotasiil(印度血清研究所，2018 年预认证)。其中最近完成 WHO 预认证的 2 个疫苗 Rotavac 和 Rotasiil 仅在印度和巴勒斯坦使用。另外 2 个疫苗仅在生产 国使用(Rotavin-M1 在越南，LLR 在中国)。6 个 RV 疫苗的基本特点[55]见表 1。
表1 目前上市的轮状病毒疫苗的特点 |
Table 1 Characteristics of rotavirus vaccines on the market Rotarix 和 Rotavac 3 种疫苗具有良好的安全性，对重度 RVGE 和所有原因所导 致胃肠炎的保护效力良好，且在低死亡率国家的保护效力优于高死亡率国家， 未发现 RV 疫苗接种会增加肠套叠的发病风险(表 2)。 |
表2 3 种国际上市轮状病毒疫苗的保护效力和安全性 Table 2 Protective efficacy and safety of 3 rotavirus vaccines on the internationally market 有研究表明，2006 年至 2019 年全球 49 个国家在<5 岁儿童中 RVGE 住院率 降低 59%(46%~74%)，AGE 住院率降低 36%(23%~47%)，AGE 死亡率降低 36%(28%~ 46%)[57]。在较小年龄组实施 RV 疫苗接种的低儿童死亡率国家和在 RV 疫苗覆盖率较高的国家，RVGE 住院率降低的幅度较大[57]。在因腹泻住院的<5 岁 |
儿童中，RV 疫苗引入前的平均 RV 阳性率为 40% (28%~45%)，实施 RV 疫苗接种 4 年后平均 RV 阳性率为 20%(20%~20%)[57]。总体上 RV 疫苗对 RVGE 所致的住院 和死亡产生持续影响[57]。此结果对仍在考虑实施 RV 疫苗接种推广的国家提供了 支持证据。 中国截至 2020 年 11 月前批准上市使用的 RV 疫苗包括 2018 年上市的口服 五价重配轮状病毒减毒活疫苗(RV5)和 2001 年上市的 LLR。此外，兰州生物制 品研究所的三价人-羊重配口服减毒活疫苗(LLR3)包含 3 种人-羊 RV 重配株，分 别为 G2、G3、G4 血清型，在 2012 年至 2014 年完成了III期临床试验，结果显示 对重度 RVGE 的保护效力良好，且具有较好的安全性[58];武汉生物制品研究所的 口服六价重配 RV 活疫苗包含 6 种人-牛 RV 重配株，为 G1、G2、G3、G4、G8 和 G9 血清型，目前正在进行III期临床试验。 5.2 RV5 RV5 由来自人-牛(WC3)毒株重配的 G1、G2、G3、G4 和 P1A[8] 5 种型别 RV 重配株组成，每剂 2 mL。RV5 疫苗说明书接种程序为:接种对象为 6~32 周龄 婴儿，全程需服用 3 剂，出生后 6~12 周龄口服第 1 剂，每剂间隔 4~10 周， |
第 3 剂不应晚于 32 周龄[59]。 5.2.2 免疫原性 在临床试验中，A 组 RV 特异性血清 IgA 抗体滴度的升高被用作测定 RV5 免 疫原性的指标之一。在接种疫苗前和第 3 次剂次接种后的 2~6 周收集血清，定 义抗体效价较基线升高 3 倍或更高为阳转。试验结果发现，疫苗接种组 IgA 抗 体血清阳转率为 93%~100%，而安慰剂组血清阳转率为 12%~20%，2 组具有显 著性差异[59]。这表明 RV5 的免疫原性良好。 5.2.3 保护效力和效果 RV 疫苗的保护效力最主要是针对 RVGE 导致的重症和死亡。一般国际上使 用 2 种评分方法作为重度 RVGE 的判断标准，包括 Clark 评分≥17 和 Vesikari 评分≥11 可判断为重度 RVGE 病例。III期临床试验从疫苗对重度 RVGE 和对任何 |
程度 RVGE 保护效力来衡量 RV 疫苗的效果。 有良好的保护效力。在 11 个国家和地区近 70 000 名婴儿中开展的随机、双 盲、安慰剂对照研究显示，RV5 对任何血清型所致重度 RVGE 的保护效力为 98%(95%CI:88.3%~99.9%)(Clark 评分≥17)[59,60]。对 G1~G4 血清型导致的任何 |
程度 RVGE 的保护效力为 74.0%(95%CI:66.8%~79.9%)[60]。疫苗对住院和急诊 RVGE 保护效力分别为:G1 型 95.1%(95%CI:91.6%~97.1%)、G2 型 87.6%(95%CI:0~98.5%)、G3 型 93.4%(95%CI:49.4%~99.1%)、G4 型 |
89.1%(95%CI:52.0%~97.5%)、G9 型 100.0%(95%CI:67.4%~100.0%)和 G12 型 100.0%(95%CI:0~100.0%)[60]。在中国广西壮族自治区 4 040 名 6~12 周龄健 康婴儿中的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，该疫苗对预防任何血清型重度 RVGE 的保护效力为 95.5%(95%CI:71.9%~99.9%)(Clark 评分≥17)和 78.9%(95%CI:59.1%~90.1%)(Vesikari 评分≥11)，预防任何血清型导致的任 何程度 RVGE 的保护效力为 69.9%(95%CI:55.2%~80.3%)[61]。针对 G9 血清型导 致的任何程度和重度 RVGE 的保护效力分别为 67.4%(95%CI:45.2%~81.4%)和 88.3%(95%CI:67.1%~97.0%)(Vesikari 评分≥11)[61]。 RV5 于 2006 年在国外上市后的保护效果研究较多，而 RV5 在中国于 2018 |
年上市，目前缺乏中国上市后保护效果的数据。美国 2006 年将 RV5 纳入 NIP， RV5 疫苗的保护效果分析显示，接种 1 剂疫苗对预防 RVGE 住院和急诊的保护效 果为 69%(95%CI:13%~89%)，2 剂次为 81%(95%CI:13%~96%)，3 剂次为 88%(95%CI:68%~96%)[62]。表明接种 3 剂次保护效果最好，但没有完成完整 3 剂次接种仍可获得一定程度的早期保护。而且与疫苗引入前(2001 年至 2006 年)相比，疫苗引入后(2007 年至 2016 年)美国接种 RV 疫苗的 0~4 岁儿童 RVGE 住院风险降低了 95%[63]。2009 年芬兰将 RV 疫苗纳入 NIP 后，与 2006 年至 2008 年相比，2012 年至 2014 年的 RVGE 门诊患者和住院治疗者减少 90%;此外， RVGE 在所有全因腹泻病例中的占比从 52%下降至 12%[64]。在法国布雷斯特和 7 个 郊区开展的上市后注册研究显示，完成 RV5 免疫程序使 RVGE 住院的相对危险度 降低 98%(95%CI:83%~100%)[65]。奥地利 2008 年将 RV 疫苗纳入 NIP，1 年后儿 童 RVGE 住院率下降 75%，并对其他年龄组有一定的间接保护作用，2010 年和 2011 年 15 岁儿童 RVGE 住院率分别下降了 70%和 64%[66]。日本 6~12 周龄健康婴 儿接种 RV5 的研究显示，对任何程度 RVGE 的保护效果为 74.5%(95%CI: 39.9%~90.6%)，对中重度 RVGE 的保护效果为 80.2%(95%CI:47.4%~94.1%)， 对重度 RVGE 的保护效果为 100.0%(95%CI:55.4%~100.0%)[67]。RV5 在拉丁美洲 |
12 个低收入和中高收入国家引入后的研究显示，对重度 RVGE 的保护效果为 74.0%(95%CI:69.0%~78.0%)，对 RVGE 所致住院的保护效果为 73%(95%CI: 66.0%~78.0%)[68]。 从已发表的资料看，RV5 对于重度 RVGE 的保护效果好，完成全程接种的保 护效果为 88%~100%。将 RV5 纳入 NIP 且接种率超过 70%的国家，接种儿童中 RVGE 的住院率和急诊率均有明显的下降。 国外III期临床试验 69 625 名受试者在任何一剂接种后 42 d 之内，RV5 受 试者和安慰剂受试者发热(40.9%比 43.0%)、呕吐(12.8%比 13.4%)、腹泻(19.7% 比 19.1%)和便血(0.6%比 0.6%)的发生率均相似，RV5 受试者和安慰剂受试者肠 套叠发生率(1.7/10 000 比 1.4/10 000)差异无统计学意义[60]。表明疫苗安全性 |
良好。 慰剂受试者发热(21.84%比 22.83%)、呕吐(2.68%比 3.52%)、腹泻(20.15%比 20.11%)的发生率相似，差异无统计学意义[61]。在第 1 剂接种后 7 d 内， 5.31%(107/2 015)的 RV5 受试者和 4.75%(96/2 019)的安慰剂受试者报告了腹 |
泻，差异无统计学意义[61]。疫苗组报告 2 例肠套叠病例，1 例于首剂接种后 32 d 发生，1 例于第 3 剂疫苗接种后 53 d 发生，分析显示与疫苗接种无明显关联 |
性[发生率差值为 0.10%(95%CI:-0.09%~0.36%)，P=0.157][61]。2 例病例通过 空气灌肠后 2 d 和 7 d 康复[61]。 RV5 无论在国外还是国内的III期临床试验均显示出良好的安全性。常见的 不良反应包括发热、腹泻、呕吐等在疫苗组和安慰剂组无差异，并且接种后未 发现肠套叠的风险增加[60,61]。 RV5 的一系列上市后研究对接种后的一般反应和是否增加肠套叠的风险进 行评估，不同来源与方法的数据所得结果不尽相同。美国通过疫苗不良事件报 告系统(Vaccine Adverse Events Reporting System，VAERS)和疫苗安全性数 据链接(Vaccine Safety Datalink，VSD)进行的上市后安全性监测显示，1 400 |
万剂 RV5 接种后，未发现其他严重不良事件的风险增加，包括便血、脑膜炎、 脑炎、癫痫、川崎病、心肌炎或革兰阴性脓毒症风险均未增加[69]。监测数据显 示 RV5 接种后肠套叠的风险没有增加[69]。中国台湾地区 RV5 上市后，肠套叠总 住院率平均为 75.1/10 万，较上市前更低(OR=0.84，95%CI:0.76~0.92)，疫 苗上市后 6~14 周龄婴儿肠套叠住院率没有增加[70]。 基于美国、德国、以色列、澳大利亚和日本的回顾性队列研究及自身对照 病例系列(self-controlled case series，SCCS)研究荟萃分析结果显示，RV5 在首剂接种后的 1~7 d 有增加肠套叠风险的可能，相对风险(RR)为 3.45~ 9.89，而第 2 剂和第 3 剂接种后则不增加肠套叠的风险。第 1 剂次 RV 疫苗接种 年龄越小(<3 月龄)，肠套叠增加的风险越低[71]。 全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)在 2011 年和 2013 年对 RV5 安全性进行审 核评估显示，总体上 RV5 接种后发生肠套叠的风险远低于 1999 年已退市的第一 个 RV 疫苗(Rotashield)，确信 RV 疫苗预防严重腹泻的效益大于潜在的薄弱的 肠套叠风险[72,73]。 5.2.5 免疫持久性和长期保护效果 RV5 上市后观察显示其免疫持久性良好。2012 年至 2013 年美国一项病例对 |
照研究观察完成 3 剂次 RV5 接种对预防 RVGE 住院和急诊风险，第 1、2、3、 4、5 年和第 6-7 年的保护率分别为 91%(95%CI:78%~96%)、82%(95%CI:69%~ 89%)、88%(95%CI:78%~93%)、76%(95%CI:51%~88%)、60%(95%CI:16%~ 81%)和 69%(95%CI:43%~84%)[74]。表明在接种后第 7 年(7 岁年龄组)仍可观察 到显著的保护效果，RV5 可提供≥7 年的型别特异性保护[74]。这表明 RV5 在接种 后有效保护持续时间较长，可保护儿童度过 RVGE 高风险时期。 5.3 LLR LLR 由羔羊 RV 弱毒株 G10P[15]型接种新生小牛肾细胞，经培养、收获病毒 液、加稳定剂后制成，每剂 3 mL。LLR 疫苗说明书免疫程序为:主要用于 2 月 龄至 3 岁婴幼儿;每年应服 1 剂次[75]。 |
5.3.2 免疫原性 对 53 名儿童接种 1 剂 LLR，采集免疫前和免疫后 4~5 周血清，检测 G1、 G2、G3、G4 和 G10 型 RV 中和抗体，结果显示免疫前阴性者的 G1、G2、G3、 G4、G10 型各型抗体阳转率为 63.16%~76.47%，抗体≥4 倍增长率为 45.28%~ 60.38%[76]。 |
5.3.3 保护效力和效果 基于目前已发表文献，未见 LLR 上市前III期临床试验保护效力的数据，只 有对于上市后保护效果的评估。广州市、正定市和北京市进行的 3 项病例对照 |
研究显示，接种≥1 剂 LLR 对预防任何程度 RVGE 的保护效果为 35%，对重度 RVGE 的保护效果为 52%~88%[77,78,79]。对于 G3 型和 G9 型导致的重度 RVGE 具有一 定的保护效果，分别为 52%和 40%[78,79]。另外，对广州市一项病例对照研究的进 一步分析显示，2~6 月龄和 7~11 月龄组接种 1 剂次 LLR 的保护率分别为 90% 和 73%，12~23 月龄接种的保护效果无显著性[80]。这提示"早接种"LLR 的保护效 果优于晚接种。 关于 LLR 上市后保护效果的研究比较局限，上述研究显示 LLR 接种≥1 剂 次对于重度 RVGE 具有一定的保护效果，首剂接种的年龄越小则效果越好。LLR 对于 G3 型和 G9 型所导致的重度 RVGE 具有一定的交叉保护作用。 |
5.3.4 安全性 对广西壮族自治区 2~24 月龄儿童 LLR 服苗组(1 506 例)和安慰剂组(1 583 例)完成疫苗安全性临床观察，服苗后 72 h 观察到 LLR 疫苗组和安慰剂组 体温的弱反应发生率分别为 5.64%和 4.30%，中反应分别为 1.13%和 0.76%[81]。 该结果表明疫苗安全性良好，未见严重不良反应发生率增加。 全国疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization， AEFI)监测系统显示，2010 年至 2017 年 LLR 的 AEFI 报告发生率在 8.15/10 万 剂~22.38/10 万剂之间[82,83,84,85,86,87,88,89]。其中 2014 年报告 AEFI 发生率为 17.95/10 万剂，严重病例报告发生率为 0.04/10 万剂，AEFI 非严重病例报告发生率为 17.91/10 万剂，一般反应报告发生率为 15.76/10 万剂，异常反应报告发生率 为 1.44/10 万剂，在异常反应中过敏性皮疹 62 例、血小板减少性紫癜 1 例和其 他疾病 1 例[86]。目前还缺乏针对 LLR 是否增加肠套叠风险的系列研究和数据。 6 RV疫苗免疫策略和免疫程序推荐 6.1 WHO免疫策略推荐 2009 年，WHO 免疫策略咨询专家组(Strategic Advisory Group of Experts，SAGE)建议将婴儿接种口服 RV 减毒活疫苗纳入 NIP[90]。2013 年，WHO |
发布的 RV 疫苗立场文件明确建议所有国家应将 RV 疫苗纳入 NIP，特别是 RVGE 相关死亡率较高的国家应优先纳入[1]。 WHO 建议从 6 周龄起尽早接种口服 RV 疫苗，以确保在自然感染发生前获得 疫苗保护，不推荐 2 岁以上儿童接种 RV 疫苗[1]。 WHO 推荐口服 RV 疫苗可与灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)、口服脊髓灰质炎减 毒活疫苗(OPV)、无细胞白百破联合疫苗(DTaP)、肺炎球菌结合疫苗(PCV)、流 感嗜血杆菌疫苗(Hib)、乙型肝炎疫苗(HepB)同时接种[1]。此策略是提高婴儿出 生早期 RV 疫苗接种及时率的关键。 6.2 部分国家RV疫苗免疫程序推荐 截至 2019 年 9 月 RV5 已在全球 126 个国家和地区获得上市许可。自 2006 年以来，全球已有 111 个国家和地区将 RV 疫苗(RV5 和/或 RV1)纳入 NIP，占全 |
球总国家或地区数的 57%[91]。 龄、6 月龄;德国[93]为 6 周龄、2 月龄、3 月龄;芬兰[93]为 2 月龄、3 月龄、5 月 龄;挪威[93]为 1.5 月龄、3 月龄、5 月龄;瑞典[93]为 6~8 周龄、3 月龄、5 月 龄;泰国[94]为 2 月龄、4 月龄、6 月龄;韩国[95]为 2 月龄、4 月龄、6 月龄。 |
国际上推荐 RV5 可与同期接种的 NIP 疫苗，如 IPV、DTaP、PCV、Hib 疫苗 等同时接种[1,41,93]。2009 年，美国免疫实践咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)对 RV5 推荐作出更新，明确首剂接种年龄为出 |
生后 6~14 周 6 d(说明书中首剂接种年龄 6~12 周龄)，2 剂次间隔≥4 周(说 明书中为 2 剂间隔 4~10 周)，最后一剂次不晚于 8 月龄(说明书中为不晚于 32 周龄)[41]。建议 RV5 作为口服减毒活疫苗可与美国 NIP 同一时间范围内的任何其 他疫苗同时接种或任意间隔接种，且无最小接种间隔要求[41]。此外，推荐使用 含抗体血液制品在内的任何血液制品之前、同时或之后的任何时间都可以按照 疫苗推荐的时间表接种 RV5，因为不会影响 RV 疫苗全程接种的保护效果[41]。 6.3 中国RV疫苗的免疫策略和程序推荐 6.3.1 RV疫苗免疫策略 RV 疫苗是预防控制 RVGE 的最有效手段，应在中国婴幼儿中推广 RV 疫苗接 |
种。RV 疫苗目前属于非 NIP 疫苗，应当遵守《中华人民共和国疫苗管理法》及 《预防接种工作规范》《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明》《非免疫规 划疫苗使用指导原则》的相关规定，根据"自愿和知情同意"的原则开展接种。 适龄儿童按照本共识所推荐的免疫程序尽早开始接种 RV 疫苗;按照相关法规或 方案要求做好儿童接种 RV 后的预防接种信息登记、报告和 AEFI 监测工作;有 条件的地区或 RV 疾病负担较重的地区可尽早将 RV 疫苗纳入免疫规划。 6.3.2 免疫程序推荐 6.3.2.1 RV5 接种年龄为 6~32 周龄，全程免疫 3 剂。首剂接种年龄为出生后 6~12 周 龄(42~90 d)，每剂次接种间隔时间≥4 周;第 3 剂不得晚于 32 周龄(230 d)。 接种年龄为 2 月龄~3 岁。每年接种 1 剂;首剂应自 2 月龄起尽早接种。 7 RV 疫苗使用经验及常见问题 7.1 同时接种 |
中国广西壮族自治区采用随机对照试验(RCT)的III期临床试验显示，RV5 与 三价 OPV(tOPV)、DTaP 同时接种和任意时间间隔接种后，tOPV、DTaP 和 RV5 的 免疫原性和安全性良好[96]。中国上市 RV5 的疫苗说明书规定可以与 OPV、DTaP 同时接种或任意时间间隔接种[59]。 国际上对 RV5 与其他疫苗同时接种研究证实，RV5 与其他儿童疫苗同时接 种时不影响其他疫苗的免疫原性和安全性[97,98]。美国 RCT 研究显示，RV5 与 DTaP、IPV、Hib、HepB 和 7 价 PCV(PCV7)同时接种具有良好的免疫原性和安全 性[98]。ACIP 等国际疫苗专业委员会推荐 RV5 可以与任何同期接种的疫苗同时接 种，也可以任意时间间隔接种[41,99]。 文献综述研究显示，RV5 与脑膜炎球菌疫苗及其联合疫苗同时接种，如 b 型流感嗜血杆菌-CY 群脑膜炎球菌 TT 蛋白结合疫苗(Hib-MenCY-TT)、ACWY 群脑 |
膜炎球菌 CRM 蛋白结合疫苗(MenACWY-CRM)、C 群脑膜炎球菌结合疫苗 (MenCC)、A 群脑膜炎球菌疫苗(MenAV)、C 群脑膜炎球菌 CRM 蛋白结合疫苗 (MenC-CRM)、4 组分 B 群脑膜炎球菌结合疫苗(4CMenB)，均不会影响 RV5 和脑 膜炎球菌疫苗的免疫原性和安全性[100]。西班牙一项多中心 RCT 显示，RV5 可以与 13 价 PCV(PCV13)和 5 组分无细胞百白破-灭活脊髓灰质炎-b 型流感嗜血杆菌联 |
合疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)同时接种，具有良好的免疫原性和安全性[101]。 |
基于以上证据，RV5 可以与 IPV、DTaP、Hib、HepB、PCV13、OPV、脑膜炎 球菌多糖结合疫苗、六联疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)和五联疫苗(DTaP5-IPV- Hib)同时接种或任意时间间隔接种。 中国上市 LLR 疫苗说明书规定，LLR 与其他减毒活疫苗接种应最小间隔 1 个月[75]。 近几年开展的 LLR 与麻风联合减毒活疫苗(MR)同时接种的比较试验显示， 各组间异常反应发生率无显著性差异，实验组(同时接种组)与对照组(单独接种 组)免疫前、免疫后同种抗体几何平均滴度(GMT)/几何平均浓度(GMC)、阳性率 |
及免疫后抗体阳转率均无显著性差异[102]。表明 LLR 与 MR 同时接种未发现严重异 常反应和相互干扰免疫反应，可以同时接种。此外，还开展了 LLR 与麻腮风联 合减毒活疫苗(MMR)的同时接种观察，结果发现各接种组不良反应轻微，实验组 与各对照组免疫前和免疫后同种抗体 GMT/GMC、阳性率及免后抗体阳转率均无 显著性差异[103]。提示 LLR 和 MR、MMR 同时接种的免疫原性和安全性较好。以上 研究为 LLR 同时接种积累了重要数据。 7.2 2种RV疫苗的替代接种 因缺少 RV5 和 LLR 替代接种的研究数据，仅推荐使用同种疫苗完成全程接 种。接种 3 剂次 RV5 后免疫持久性可达 7 年[74]，完成全程接种后不需再接种 RV 疫苗。 国际上 RV5 的III期临床试验大多数受试者两剂次间隔为 4~10 周，但实际 有超过最大间隔 10 周接种的 2 361 名(1 185 名接种 RV5，1 176 名接种安慰 剂)研究对象，对 2 组保护效力分析显示 RV5 对 RVGE 住院的保护效力为 100%(95%CI:60%~100%)[104]。对其中接种 3 剂次的 334 名(177 名 RV5 接种者和 157 名安慰剂接种者)进行了保护效力分析，对任何程度 G1~G4 型 RVGE 的保护 |
效力为 63%(95%CI:0~94%)，无重度 RVGE 病例发生[104]。表明 2 剂次最大间隔超 过 10 周接种者与按时接种者相比，对任何程度的 G1~G4 型 RVGE 的保护效力相 似(63%，95% CI:0~94%比74%，95%CI:67%~79%)[104]。2剂次间隔<10周 和>10 周接种 RV5 的两组婴儿，在接种 3 剂次后 42 d 内不良反应发生率无显著 性差异[104]。依据以上多中心 RCT 研究结果，ACIP 等国际疫苗专业委员会在 2009 年 RV5 接种推荐中作出更新，将原来的"两剂次间隔 4~10 周"改为"两剂次间隔 至少 4 周"[41]。 7.4 特殊状态儿童接种 7.4.1 发热 RV5 说明书建议，发热性疾病可能是延迟接种的原因，除非医师认为暂停 接种会造成更大的风险[59]。ACIP 等国际疫苗专业委员会建议，如果有轻度的呼 |
吸道疾病或其他伴有或不伴有发热的轻度急性疾病，不应推迟接种疫苗[41]。 7.4.2 腹泻 RV5 说明书建议，对于存在胃肠道功能紊乱史的婴儿，包括活动性急性胃 肠道疾病、慢性腹泻、生长发育迟缓及先天性腹部异常和腹部手术史的婴儿， 尚无相关的疫苗安全性或保护效力数据，需谨慎考虑对这些婴儿接种[59]。 |
ACIP 等国际疫苗专业委员会建议，急性中度或重度胃肠炎的婴儿不应该接 种 RV5 疫苗，直至病情好转[41]。患有轻度急性胃肠炎的婴儿可以接种疫苗，尤 其当延迟接种可能会导致婴儿超过接种适宜年龄时[41]。 |
7.4.3 早产儿 RV5 的III期临床研究中设立了对小样本健康状态的早产儿亚组，并按照出 生后实际年龄 6~12 周龄接种 RV5[105]。结果显示，与对照组相比，疫苗组住院和 急诊就诊降低了 100.0%(95%CI:74.2%~100.0%)，且并未增加每一剂接种后 7 d 内发热、腹泻、呕吐、易激惹等不良事件的发生风险，研究表明健康状态的 早产儿可以及时接种 RV 疫苗[105]。 国际疫苗专业委员会建议，早产儿接种 RV 疫苗的益处胜过不良事件风险， 支持早产儿按照与足月儿相同的程序和注意事项接种 RV 疫苗[41]。2018 年中国 《特殊健康状态儿童预防接种专家共识》认为早产儿可以接种各类疫苗[106]。 |
7.4.4 接受免疫球蛋白治疗的儿童 RV5 说明书建议[59]，尚未获得 42 d 内曾输血或血液制品，包括免疫球蛋白 的婴儿服用 RV5 的临床试验数据。 ACIP 等国际疫苗专业委员会建议，RV5 可以在使用任何血液产品(包括含有 抗体的产品)之前、同时或之后的任何时间接种，按常规推荐的 RV5 接种程序对 适合接种的婴儿进行接种[41]。 LLR 疫苗说明书建议接受注射免疫球蛋白者应间隔≥3 个月服用本疫苗。 接受免疫球蛋白治疗的儿童具体是否可以接种 RV 疫苗，仍需要医疗卫生专 业人士根据个体情况综合评估。 RV5 说明书建议，目前尚无暴露于自然感染 RV 后接种 RV5 的临床数据[59]。 ACIP 等国际疫苗专业委员会建议，在完成 RV 疫苗接种程序之前，患有 RVGE 的 婴儿仍应根据推荐的年龄和时间间隔开始或完成接种程序，因为初始 RV 感染可 能仅对后续 RV 疾病提供部分保护[41]。 已患过 RVGE 的婴幼儿、已经出院且临床状况稳定并符合接种年龄的早产 |
儿，可接种 RV 疫苗。对于存在胃肠道功能紊乱史及先天性腹部异常和腹部手术 史的婴幼儿、先天或获得性免疫缺陷者等在医师建议下谨慎接种。禁止严重联 合免疫缺陷疾病(SCID)患儿和具有肠套叠既往史婴幼儿接种本类疫苗。 RV5 疫苗说明书中接种禁忌[59]为:(1)超敏反应:对于 RV5 任何成分出现超 敏反应者。接种 1 剂 RV5 后出现疑似超敏症状的婴儿，不应继续接种剩余剂 次。(2)SCID:禁止 SCID 患儿接种 RV5。上市后出现接种疫苗的婴儿发生胃肠 炎的报告，包括严重腹泻和疫苗株排毒时间延长的情况，这些病例随后均被诊 断患有 SCID。(3)肠套叠既往史:禁止具有肠套叠既往史婴儿接种。 LLR 疫苗说明书中禁忌为:对疫苗任何组分包括辅料和硫酸庆大霉素过敏 者、患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。 |
如果因某种原因未能给予足够剂量(如疫苗被婴儿吐出)，由于临床试验中 未针对该情况进行过研究，不建议给予补充接种，应按照后续免疫程序完成剩 余剂次的接种[59,107]。无论在接种之前或之后，对于饮食没有限制，包括母乳喂养 在内[59]。 7.7 不完全接种的效果、接种的季节性 |
RV5 临床研究未对仅接种 1 剂或 2 剂疫苗提供的保护水平进行评估。另一 方面，从疫苗机制上看，由于减毒活疫苗是通过模拟自然感染诱导的过程而产 生免疫反应[108]，而疾病保护会随着每次后续感染而提高，所以按照完整程序完 |
成全程接种(3 剂)才可以更好地保证婴儿获得足够抵御疾病的能力。此外，目 前国际上 RV5 没有 1 剂或 2 剂接种程序的推荐。 RVGE 全年均可发生[109]。RV 疫苗的接种没有季节性要求，全年均可接种。 8 RV疫苗相关研究问题 (1)特殊儿童接种 RV 疫苗的安全性和有效性研究，尤其是针对特殊儿童接 种后疫苗毒株长时间排毒的研究。虽然 RV5 似乎对早产儿安全有效，但进一步 的研究是必要的，防止因潜在的疫苗毒株传播引发系列的问题。 (2)口服 RV 减毒活疫苗免疫效力影响因素的研究。如母亲抗体、母乳喂 养、其他肠道病原体的干扰、营养不良和慢性疾病(如人类免疫缺陷病毒感染) |
是否会降低 RV 疫苗的效力。 在不同国家、不同年龄人群 RV 疫苗的保护效果存在一定差异，如在儿童死亡率 低、中和高的国家，<1 岁儿童 RVGE 住院和急诊就诊数分别减少 80%、78%和 46%，在对不符合接种 RV 疫苗的年龄组人群中，RVGE 和全因 AGE 住院率均有所 下降[110]。中国也亟待开展疫苗接种后的主动监测评价。 (4)RV 疫苗引入后肠套叠发生率的监测和研究。肠套叠的病因和发病机制 尚未完全清楚，可能与感染性因素、婴儿超重、混合喂养和 6 月龄前添加辅食 有关。1998 年全球第一个 RV 疫苗(Rotashield)在美国获批上市，使用 9 个月 后评估发现疫苗接种导致的肠套叠发生风险为每接种 1 万名儿童增加 1 例肠套 叠病例，该疫苗最终退市[111]。因此后续新研制的 RV 口服减毒活疫苗在上市前后 需严格开展疫苗接种与肠套叠发生风险的评估。 (5)口服 RV 减毒活疫苗大范围接种导致潜在群体免疫的研究，以及所致自 然流行的 RV 血清型变化的研究。这些均可能影响疫苗接种推荐计划，也将有助 于理解除了 VP4 和 VP7 之外的其他蛋白在 RV 保护性免疫中的作用。 (6)RV 疫苗接种成本-效益评价研究，这是评估疫苗纳入 NIP 所需的关键数 |
据之一，也是全球性疾病负担评估的需要。目前已有的相关研究几乎集中在疾 病的直接和间接成本上，很少有研究考虑质量调整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。 (7)RV 疫苗覆盖率调查和及接种策略研究。由于中国 RV 疫苗尚未纳入 NIP，亟须开展此类研究。国际上有研究提示，假设亚洲 43 个国家和地区均引 入 RV 疫苗，会减少约 710 000 例的住院和 35 000 例的死亡[112]。与未引入疫苗 的预计住院和死亡人数相比，下降幅度高达 40%[112]。其中中国如果将 RV 疫苗引 入 NIP，预期会减少 211 742 例(72%)RV 相关住院，减少 2 278 例(72%)RV 相关 死亡[112]。 (8)新型 RV 疫苗的开发和研究。目前使用的 RV 疫苗均为口服减毒活疫苗， 存在一定局限性，研发出更加安全、有效且价格适宜的 RV 疫苗是控制 RVGE 流 |
行的重要基础。 |
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