奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识
支气管哮喘(简称哮喘)是儿童时期最常见的慢性气道炎症性疾病，以慢性气道 炎症和气道高反应性为特征，具有反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷等临床特点 的异质性疾病。患病率呈逐年上升趋势[1,2,3]。目前临床上多以吸入性糖皮质激素 (ICS)、ICS 联合长效 β2 受体激动剂(ICS-LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)等控制 类药物治疗儿童慢性持续期哮喘，过敏原特异性免疫治疗适用于有适应证的患儿。 但仍有部分哮喘患儿控制不理想。多中心调查结果显示[4]，19.9%的 2~16 岁哮喘患 儿哮喘未达控制。全国流行病学调查数据显示[5]，分别有 77%和 47.3%的哮喘患儿 1 年内曾发生哮喘急性发作或因哮喘急性发作住院。
过敏性哮喘是儿童哮喘的最常见表型，IgE 介导的I型变态反应是儿童过敏性 哮喘的主要免疫学机制，也是II型炎症的重要表型。研究显示，83.0%~98.6%的哮 喘患儿总 IgE 水平升高或过敏原特异性 IgE 检测为阳性[6]。儿童哮喘合并过敏性鼻 炎、荨麻疹、特应性皮炎、食物过敏等系统性过敏症比例较高，此类表型的哮喘可 能是构成对 ICS-LABA 控制治疗反应性差的II型炎症表型主要来源。
重组人源化抗 IgE 单克隆抗体——奥马珠单抗(Omalizumab)是全球第 1 个治疗 哮喘的生物靶向药物，已在临床应用 10 余年。《儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016 年版)》[7]推荐其用于血清 IgE 升高、高剂量 ICS-LABA 无法控制的≥6 岁中重 度过敏性哮喘。
临床实践显示，奥马珠单抗对于哮喘合并过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、特应性皮 炎、食物过敏等有较好临床疗效，并且在季节性应用及 IgE 水平过高时，该药物的 个体化应用亦受到临床关注。目前，对于奥马珠单抗的使用疗程和剂量调整方案尚 没有统一认识。
为了规范奥马珠单抗治疗学龄期儿童和青少年过敏性哮喘的临床应用，建立适 用于中国哮喘患儿的优化治疗方案，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组结 合中国国情及全球循证医学证据，对奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘及其他 IgE 介 导的过敏性疾病的相关问题进行充分讨论，达成了奥马珠单抗临床应用专家共识， 供临床实践参考。
1 过敏性哮喘的定义及诊断
过敏性哮喘又称变应性哮喘(allergic asthma)或特应性哮喘(atopic asthma)，既往亦称为外源性哮喘(extrinsic asthma)，是指由过敏原致敏引起和/ 或触发的一类哮喘，是哮喘的主要类型或表型，尤其在学龄儿童，占哮喘的 60%~ 80%[8]。
在明确诊断哮喘的基础上，具备以下情况中的一项或多项，支持过敏性哮喘的 诊断[7,8,9]:(1)典型的过敏病史或哮喘发作是因暴露于过敏原而触发;(2)伴有过敏 性鼻炎、食物过敏、湿疹或特应性皮炎等;(3)存在过敏原致敏的实验室依据:过 敏原皮肤点刺试验阳性、血清过敏原特异性 IgE 水平升高或总 IgE 水平升高;(4) 外周血嗜酸性粒细胞(EOS)计数增高;(5)呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平升高;(6)诱导痰细胞学检查显示 EOS 比例增加。其中过 敏原检测为最直接的实验室证据。
2 IgE与过敏性哮喘
IgE 是I型变态反应疾病发病机制中最重要的免疫球蛋白，也是过敏性哮喘气 道炎症反应的核心。血清 IgE 含量在不同年龄的健康人群中存在较大差异，随着年 龄增长呈上升趋势，10~15 岁达到高峰，此后逐渐下降。此外，IgE 水平还受环 境、种族、检测方法等因素的影响[10]。有研究显示，8~14 岁无过敏因素的正常儿 童，总 IgE 的均值为 45 kU/L(即 45 IU/mL)[11]。1~10 岁总 IgE 水平的变化规律见 图 1[12]。IgE 是由 2 条相同的轻链和 2 条相同的重链组成的免疫球蛋白，每一条链 均含有 1 个可变区(VH 或 VL)和 1 个或多个恒定区(CH 或 CL)，见图 2[13]。轻链和重 链的可变区共同组成了 IgE 分子的抗原结合位点。重链的恒定区(Fc 片段)包含 IgE 与效应细胞表面 IgE 受体(FcεR)的结合位点(cε3 区域的 N-糖基化位点)。IgE 受 体包括高亲和力受体(FcεRI)和低亲和力受体(FcεRII)两种类型，前者主要表达 于肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞，后者表达于 B 淋巴细胞、单核巨噬细胞和 EOS 等[13]。IgE 在血液中的半衰期为 2~5 d，但通过与 FcεRI的结合后及肥大细 胞的调控作用，在血液中可持续存在几周甚至几个月。
图1
1~10岁儿童总IgE的百分位数曲线 A:男童;B:女童
Figure 1
Percentage curve of total IgE in children aged 1 to 10 years A:boys;B:girls
图2 IgE 的分子结构示意图 Figure 2 Molecular structure of IgE 机体首次暴露于过敏原时，激活初始 Th0 细胞分化成 Th2 细胞。Th2 细胞主要 功能为介导体液免疫应答，合成并释放白细胞介素(IL)-4、IL-13 等细胞因子，促 进 B 淋巴细胞成熟分化为浆细胞，产生特异性 IgE。IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细 胞表面的 FcεRI结合形成 FcεRI-IgE 复合物，细胞处于致敏状态。当机体再次 |
暴露相同过敏原，与效应细胞上的 FcεRI-IgE 复合物结合，引发细胞脱颗粒，释 放组胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通 透性增高和炎性细胞浸润，进而引起哮喘急性发作(速发相反应)[14,15]。同时，所释 放的促炎因子及 Th2 细胞产生的 IL-3、IL-5 等细胞因子募集并活化 EOS 等炎症细 胞，引发级联扩大反应，导致炎症持续、气道收缩、组织损伤及气道重塑(迟发相 |
反应)[14,15,16]。此外，IgE 与 B 淋巴细胞、单核巨噬细胞及 EOS 表达的 FcεRII结合， 有助于抗原提呈细胞对过敏原的摄入、处理并提呈，进一步增强机体对过敏原的免 疫应答。 |
3.1 奥马珠单抗的作用机制 奥马珠单抗是高度人源化的抗 IgE 单克隆抗体，具有亲和力高和不良免疫反应 风险低的特性[17]。其作用机制如下。 奥马珠单抗与游离 IgE 的 cε3 区域结合，显著降低游离 IgE 水平，同时抑制 游离 IgE 与效应细胞，如树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的 FcεRI结 合，抑制效应细胞活化脱颗粒和炎症介质的释放，从而阻断过敏级联反应的发生， 见图 3[18]。有研究显示奥马珠单抗降低过敏性哮喘患者的游离 IgE 水平效应在停药 |
后 1 年仍持续存在[19,20]。 图3 奥马珠单抗在哮喘中的作用机制 |
Figure 3 Mechanism of Omalizumab in asthma 3.1.2 下调效应细胞表面FcεRI的表达 奥马珠单抗可下调效应细胞表面 FcεRI的数量和功能，当患者接受奥马珠单 抗治疗后，体内游离 IgE 被奥马珠单抗捕获，导致效应细胞表面的 FcεRI无法与 |
其结合，表面 FcεRI被加速内吞，从而使细胞脱敏，减少炎症介质释放，对速发 相和迟发相过敏反应均有抑制作用[21]。 |
有研究显示，奥马珠单抗可能影响 B 淋巴细胞向浆细胞转化，加速浆细胞自然 凋亡，减少 IgE 生成，以及奥马珠单抗与 IgE 结合所形成的复合物可捕获过敏原， 抑制过敏原与嗜碱性粒细胞表面 IgE 结合导致的炎症介质释放[22,23]。此外，也有研 究显示，奥马珠单抗可明显增加鼻病毒感染诱导的 α-干扰素分泌水平，从而增强 机体的病毒防御能力，可能是其减少哮喘急性发作的机制之一[24]。这些效应是否为 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的可能机制及其具体地位尚有待进一步研究阐明。 3.2 奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘的临床应用 近年来关于奥马珠单抗治疗儿童(6~18 岁)过敏性哮喘的研究和循证证据逐渐 |
增多。国外多项多中心、随机、双盲对照研究显示，中重度过敏性哮喘患儿(6~20 岁)在 ICS 治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗(疗程为 24~60 周)，可进一步改 善哮喘症状[25,26,27,28,29]降低哮喘急性发作率，并可减少 ICS 的吸入剂量[25,29,30]。总体而 言，在 ICS 治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗对儿童过敏性哮喘是有效、安全 的[25,26,27,31]。2015 年法国的一项真实世界研究显示[32]，重度过敏性哮喘患儿(6~18 岁) 长期使用奥马珠单抗附加治疗(至少>48 周)，可进一步提高哮喘良好控制率，降低 哮喘急性发作率和住院率，改善肺通气功能，减少 ICS 吸入剂量。2017 年日本的 一项研究观察了重度未控制过敏性哮喘患儿长期使用奥马珠单抗附加治疗的有效性 和安全性，平均用药时间长达近 117 周(47~151 周)，结果显示[33]，奥马珠单抗附 加治疗可使 76%的患儿达到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相关的住院率和急诊率 明显下降。不良反应发生率无随使用时间延长而累积增加。有研究观察了已使用 ICS 维持治疗的 6~17 岁过敏性哮喘儿童在秋季开学前 4~6 周启动奥马珠单抗附 加治疗(至开学后 3 个月停药)对秋季哮喘急性发作的预防作用[23]。 国内回顾性研究表明，奥马珠单抗附加治疗 6 岁以上中重度过敏性哮喘伴或不 伴过敏性鼻炎患儿 16 周，患儿哮喘症状控制水平和生活质量均显著改善，肺功能 |
指标有显著改善，且不影响生长发育，安全性良好[34,35,36]。 4 奥马珠单抗在儿童中使用的适应证、禁忌证 4.1 适应证 奥马珠单抗一般适用于 6 岁及以上儿童患者，用于经 ICS-LABA 治疗后，仍不 能有效控制症状的中重度持续性过敏性哮喘[37]。 儿童研究显示，奥马珠单抗对基线第 1 秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比 <90%，治疗前一年急性发作≥3 次[38]，FeNO≥20 ppb，EOS≥2%，体质量指数 (BMI)≥25 kg/m2 的患儿疗效更加显著[39]。对于成人及青少年重度哮喘的研究发现， 当基线 EOS≥260/μL 或 FeNO≥19.5 ppb 时患者或更能从奥马珠单抗治疗中获益 [40];奥马珠单抗也适用于因不良反应而需要避免/减少使用口服激素[41]和/或不愿长 |
期使用 ICS 的中重度过敏性哮喘患儿[42]。 4.2 禁忌证 (1)对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患儿(其活性成分为奥 马珠单抗;辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯 20)[37]。 (2)奥马珠单抗不适于哮喘急性加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗[37]。 |
建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或 ICS 治疗。(3)肝损害或肾损害患儿及 患有自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病的患儿应慎用。(4)蠕虫等寄生虫感染 高风险患儿应谨慎用药。 |
5 奥马珠单抗在儿童中使用的用法、用量和注意事项 5.1 奥马珠单抗儿童使用的用法、用量 总 IgE 水平是计算患儿用药剂量的基础，根据基线 IgE(IU/mL，治疗开始前测 定)和体质量(kg)，确定奥马珠单抗合适的给药剂量(每次给药剂量为 75~600 mg) 和给药频率(每 2 周或 4 周给药 1 次)。若每次给药剂量≤150 mg，则于 1 个部位皮 下注射;若剂量>150 mg，则按需分 1~4 个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给 药最大推荐剂量为 600 mg，每 2 周 1 次。用药剂量见图 4[37]，每次给药时，给药剂 量与瓶数、注射次数和总注射体积的换算见表 1[37]。若患儿总 IgE<30 IU/mL 或>1 |
500 IU/mL，应谨慎评估后再行使用(参见本文 8.7 部分内容)。 图4 奥马珠单抗应用于≥6 岁哮喘患儿的剂量 Figure 4 Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old |
表1 给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积换算表 Table 1 Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes |
5.2 总IgE检测标准 血清总 IgE 的测定方法包括放射过敏原吸附试验(RAST，又称固相放射免疫测 定)、酶联免疫吸附试验、间接血凝试验、化学发光法、电化学发光免疫测定等， 其中以 RAST 和酶联免疫吸附试验精确度较高，临床应用广泛[8]。 5.3.1 药品保存及配置 奥马珠单抗应冷藏保存(2~8 °C)，脱离冷藏条件的药品应于 8 h 内注射，若 不能及时注射，不能重新冷藏保存。制备奥马珠单抗皮下注射液的操作步骤应严格 |
遵循药品说明书。 5.3.2 药品注射 5.3.2.1 注射地点 由于注射后有过敏反应的风险，应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗 设施的医疗机构进行注射。 须为经过培训的医师或护士。 5.3.2.3 注射部位 注射部位为上臂的三角肌区，若因某些原因不能在三角肌区注射，也可在大腿 部位注射给药。 5.3.3 注射后观察 奥马珠单抗全球上市后的报告显示，严重过敏反应的发生频率为 0.2%[43]。大多 数过敏反应发生在给药后 2 h 内。在奥马珠单抗注射后，应密切观察是否有过敏反 应的发生，推荐前 3 次注射后观察 1 h[44,45] 。 |
6.1 推荐疗程 奥马珠单抗治疗 16 周时应对患儿的哮喘控制情况进行初步评估以判断其有效 性[46,47]，根据总体哮喘控制效果，即治疗有效性全球评估(Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE)来判断是否继续应用奥马珠单抗。应答显著改善 者建议继续使用;中等应答或无法明确判断应答情况，则应延长治疗时间至 6 个月 或 6~12 个月再次评估;无应答者则予以停止治疗，见图 5。目前奥马珠单抗治疗 的具体疗程尚未有定论，但根据现有研究证据，建议治疗持续 12 个月以上为最佳 [48,49]，而 12 个月的后半年时间可维持原足量治疗方案，也可酌情采用每次给药量减 半或间隔时间延长 1 倍的治疗方案。根据 2020 年版全球哮喘防治创议(GINA)指南 的建议，在奥马珠单抗持续用药 12 个月后，如患儿在中或低剂量 ICS 治疗下仍能 |
得到很好地哮喘控制，可考虑尝试停用奥马珠单抗[9]。季节性加重的患儿建议酌情 在秋季和/或春季前加用奥马珠单抗 4~6 周[23,50,51]。 |
图5 奥马珠单抗使用疗程推荐 Figure 5 Recommended course of treatment for Omalizumab 6.2 剂量调整 奥马珠单抗治疗期间一般无需用监测总 IgE 水平变化来调整奥马珠单抗的剂 量。而当患儿体质量发生显著改变时，应根据新的体质量调整给药剂量。奥马珠单 抗减量与停药方案目前大多基于个体化实践经验。综合目前有限的数据资料，可考 虑采用减少每次给药量或延长时间间隔的渐进式剂量减量方案，且首次减量不应超 过 50%或逐渐延长给药时间间隔。减量后如哮喘仍能保持控制，应维持半年以上再 |
进行下一次减量或停药，如因减量或停药导致哮喘失去控制，则应返回上一次按照 原剂量或频率继续给药方案[31,52]。可考虑减量的指征包括:年龄较小、肺功能较 好、哮喘控制良好、伴随用药已减量、奥马珠单抗治疗初始应答好[31]、长期治疗后 总 IgE 呈下降趋势[53]。现有儿童研究证据显示使用奥马珠单抗超过 2 年且无重度急 性发作至少 1 年的哮喘患儿中，约 3/4 的患儿停药成功[54]。 |
若患儿治疗期间因故中断用药，应及时恢复治疗。当治疗中断时间<1 年，仍 以首次剂量确定时测得的血清总 IgE 水平为依据，按之前计算的剂量和注射频率继 续治疗;当治疗中断时间≥1 年时，应根据重新检测血清总 IgE 水平确定给药剂量 |
[44]。此外，在足疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据患儿哮喘控制程度和儿童支气管 哮喘诊断与防治指南(2016 年版)[7]的降阶梯方案来调整其他哮喘控制药物的剂量。 6.3 疗效评估 初次接受奥马珠单抗治疗 16 周后与维持治疗期每 3 个月时，由医师进行疗效 评估，包括用药后的临床表现及肺功能、FeNO 等辅助检查改善情况[52]。同时评估患 儿对奥马珠单抗的应答情况，包括哮喘急性发作次数和哮喘控制问卷和生活质量量 表等进行评估，治疗 16 周后建议应用 GETE 进行评估。 7 奥马珠单抗在儿童使用的安全性 |
大量临床研究和应用证实，6 岁及以上儿童接受奥马珠单抗治疗时耐受性良 好，不良事件的发生率较低，多为轻中度，持续时间短[27,34]。6~12 岁儿童的不良反 应主要为头痛、发热和上腹痛，12 岁及以上常见注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙 痒，还可出现轻微关节痛、疲劳、头晕等[55]。奥马珠单抗相关的严重过敏反应少 见，其发生率为 0.1%~0.2%，在儿童临床应用中尚未出现严重过敏反应的报道 [56,57]。 其他受到关注的可能相关的不良反应包括恶性肿瘤、蠕虫感染、血清病样反 应、动脉血栓栓塞事件等。一项随访 5 年的前瞻性观察队列研究表明，接受奥马珠 单抗治疗的 12 岁及以上中重度过敏性哮喘患儿出现原发性恶性肿瘤的比例及其他 系统疾病发生率与对照组未见差异[58];在 6~12 岁儿童患者治疗的临床研究中，无 恶性肿瘤病例的报道[57]。IgE 在机体抗寄生虫的免疫中起重要作用，使用奥马珠单 抗治疗未观察到蠕虫感染的增加[59]，但有蠕虫感染高风险人群应在专科医师的指导 下谨慎使用。尚无证据表明奥马珠单抗与心脑血管不良事件之间存在关联[60]，但仍 不排除接受奥马珠单抗治疗的患者发生该类不良事件的潜在风险增加[61]。有个别病 例出现类血清病样症状，但在儿童中未检测到抗奥马珠单抗抗体。尽管上述相关不 |
良事件目前在儿童中尚未见报道，仍需进行更长期的监测和随访以确认其在儿童患 者中用药的安全性。 有研究证实，奥马珠单抗可使≥12 岁的青少年及成人过敏性哮喘合并严重过 敏性鼻炎的患者获益[62,63,64,65]。由 IgE 介导的过敏性哮喘合并严重过敏性鼻炎患者， 在回避过敏原及基础药物治疗反应不佳时，推荐采用奥马珠单抗治疗。 奥马珠单抗虽未批准用于单纯过敏性鼻炎，但已有奥马珠单抗治疗儿童、青少 年及成人严重季节性过敏性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)的报道[66,67]。 Meta 分析证实，奥马珠单抗可有效改善儿童及成人严重 SAR 的鼻部症状，减少其 |
他鼻炎用药，提高生活质量，安全性良好[68]。对于≥12 岁的青少年及成人经规范治 疗仍无法控制症状的常年性过敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)患 者，应用奥马珠单抗治疗安全、有效且耐受性好。奥马珠单抗治疗严重过敏性鼻炎 的用量参照过敏性哮喘适应证的推荐剂量，每 2 周或 4 周给药 1 次。对于严重 SAR 患儿，建议仅在过敏高发季节症状出现后尽早开始治疗，至少应用 12 周，再评估 |
是否需要继续用药;对于严重 PAR 患儿，参照过敏性哮喘适应证的使用疗程进行治 疗。 |
研究发现奥马珠单抗可通过多种途径改善特应性皮炎的临床症状。近期一项对 34 项临床研究的 Meta 分析发现有 169 例(79%)应用奥马珠单抗治疗特应性皮炎患 者取得了轻度-完全缓解[69]。一项英国 62 例 4~19 岁重症特应性皮炎患者的临床试 验显示，奥马珠单抗可显著降低儿童重症特应性皮炎严重程度和改善生活质量[70]。 来自 Czech Anti-IgE Registry 真实数据显示，310 例重症过敏性哮喘患者接受 12 个月奥马珠单抗治疗后均有明显改善，且 67 例重症过敏性哮喘合并特应性皮炎患 者中特应性皮炎完全缓解或明显改善率达 82.1%[62]。我国也有报道应用奥马珠单抗 治疗哮喘合并重症特应性皮炎取得良好的效果[71]。因此，虽然早期也有病例报道或 |
非对照药物临床研究对奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗效提出争议[72]，但对于儿童哮 喘合并中重症特应性皮炎常规治疗效果欠佳时，可以考虑试用奥马珠单抗。 虽然目前尚无指南给出奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘合并特应性皮炎明确的 疗程建议，大部分临床观察性研究使用奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗程超过 3 个 月。一项英国重症特应性皮炎患者的随机双盲安慰剂对照临床试验显示，奥马珠单 抗治疗 24 周后特应性皮炎严重程度较治疗前明显改善[70]。目前建议疗程 6 个月以 上。 8.3 过敏性哮喘合并慢性荨麻疹 过敏性哮喘合并慢性荨麻疹患者使用奥马珠单抗治疗，应遵循中国哮喘适应证 说明书剂量表进行用药。研究显示，奥马珠单抗治疗 1 年，85%的患者可改善哮喘 伴随荨麻疹症状[37,62]。另外，也有诸多文献报道奥马珠单抗对哮喘合并慢性荨麻疹 患者显著有效，可以同时改善哮喘症状和 7 d 荨麻疹活动性评分(Weekly Urticaria Activity Score，UAS7 评分)[73,74,75,76]。 8.4 食物过敏的应用 食物过敏的特异免疫反应分为 IgE 介导和非 IgE 介导。IgE 介导的食物过敏常 |
出现严重过敏反应，且过敏持续时间长，耐受产生会延迟，少数患者甚至终身过 敏。 对于严重的 IgE 介导的食物过敏患者，可以从抗 IgE 治疗中获益，接受奥马珠 单抗治疗后可以提高对过敏食物的耐受量，降低意外暴露后发生严重过敏反应的风 险。一项真实世界研究发现[77]，严重哮喘同时伴有食物过敏的患者使用了奥马珠单 抗 4 个月后食物过敏的阈值增加 8.6 倍，部分患者甚至可以重新引入过敏食物。由 于食物限制减少，患者的生活质量明显改善。 IgE 介导的食物过敏是过敏性哮喘的诱发因素之一，且哮喘症状重，多为伴有 严重过敏反应，因此食物过敏的口服免疫治疗十分重要，但治疗过程中不良反应率 高于吸入变应原免疫治疗。奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗能够更快地达 |
到目标维持剂量，可以耐受更高的初始剂量，不良反应率明显降低[78,79]。但是相关 研究的病例数较少，而且部分研究发现奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗针 对某些食物没有优势，与安慰剂没有差别，停药后再次出现过敏症状等[80]。联合免 疫治疗还存在一些没有解决的问题，如奥马珠单抗在口服免疫治疗前的介入时机， 疗程长短，治疗后患儿无过敏症状能持续多长时间等[81]，亟待今后的研究中继续探 |
索。 8.5 季节性应用 |
季节性奥马珠单抗治疗可以预防哮喘急性发作。一项多中心随机对照试验 (RCT)研究[23]显示，对于近 19 个月内有哮喘急性发作，接受 2~5 级治疗并达到哮 喘控制的患儿，在秋季开学前 1 个月起进行为期 4 个月的奥马珠单抗短期治疗，可 显著降低秋季哮喘发作概率，奥马珠单抗组≥1 次秋季哮喘急性发作的患儿比例显 著低于安慰剂组。接受 5 级治疗的患儿中，奥马珠单抗组秋季哮喘急性发作的风险 更是较安慰剂组降低了 63%。澳大利亚一项研究[82]显示，对前一个冬季有哮喘急性 发作的患儿，在本年冬季病毒感染高发期接受为期 5 个月的奥马珠单抗治疗，安慰 剂组发生严重哮喘发作是奥马珠治疗组的 10.8 倍，奥马珠单抗的保护作用并不能 |
延续至下一年，但接受奥马珠单抗治疗的患儿再次出现严重发作的时间间隔较安慰 剂组更长。日本的一项成人哮喘研究[83]显示，5 例患有日本雪松花粉症和哮喘的患 者接受连续 3 年季节性奥马珠单抗治疗，可缓解日本雪松花粉症和哮喘患者临床症 状，并降低患者的特异性 IgE 水平。 季节性奥马珠单抗治疗中重度哮喘伴变应性鼻炎安全有效。马婷婷等[84]研究显 示，在夏秋季接受 3 个月奥马珠单抗短期治疗能够改善中重度哮喘伴过敏性鼻炎患 者的肺功能、鼻部症状和生活质量，减少哮喘发作次数，安全性良好。隋海晶等[85] 研究显示，中重度哮喘合并难治性鼻息肉患者在接受 4 个月奥马珠单抗治疗后，其 哮喘得到良好控制，鼻炎症状评分及生活质量评分明显改善。 中重度哮喘或者同时合并其他过敏性疾病，季节性应用奥马珠单抗治疗安全有 效。 8.6 在6岁以下儿童中的应用 目前全球范围内奥马珠单抗尚未被批准用于 6 岁以下患儿的治疗，6 岁以下儿 童中应用的大样本证据有限，仅部分小样本临床研究或病例报告探索了奥马珠单抗 在 6 岁以下儿童中的使用情况。研究显示患儿接受奥马珠单抗治疗后哮喘急性发作 |
显著减少、缓解药物使用减少、儿童哮喘控制测试(C-ACT)评分显著提高，因哮喘 急诊就诊减少、哮喘住院率降低，且未见该年龄段安全性不良事件的相关报道 [79,86,87,88]。目前报道的儿童最低用药年龄为 2 岁，患者用药期间无不良事件发生[89]。此 外，一项针对奥马珠单抗 2~6 岁儿童用药的II期临床研究(NCT02570984)正在进 行，该研究建议:如临床需要应用时，可根据患儿体质量与总 IgE 按 0.016 mg/(kg·IU)计算用药剂量，每 4 周给药 1 次[76]。 8.7 在总 IgE>1 500 IU/mL 的过敏性哮喘儿童中的应用 目前奥马珠单抗说明书中未对总 IgE>1 500 IU/mL 的患者进行剂量推荐，有研 究显示奥马珠单抗在高水平 IgE 哮喘患者中的疗效与那些 IgE 水平在剂量表内患者 的疗效是一致的，可帮助患儿实现哮喘控制、减少急性发作[19,90,91,92]。根据奥马珠单 |
抗药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)研究数据，总 IgE>1 500 IU/mL 的患者 推荐奥马珠单抗按最大给药剂量(600 mg，每 2 周 1 次)用药，以达到用药后降低患 者血清游离 IgE 的目的[93]。 奥马珠单抗可以根据病情在 AIT 治疗的不同阶段使用。(1)预先给予奥马珠单 |
抗开启 AIT。研究显示，对于经哮喘常规治疗控制不佳或合并其他严重过敏性疾病 的哮喘患儿，预先给予奥马珠单抗治疗可以顺利开启 AIT[94,95,96,97];(2)联合奥马珠单 抗助力 AIT 达到剂量维持阶段。国内研究显示，AIT 治疗剂量递增阶段发生严重过 |
敏反应或难以达到维持剂量的患儿，联合奥马珠单抗可以成功达到剂量维持阶段 [97];(3)用奥马珠单抗预处理减少集群/冲击免疫治疗的严重不良反应的发生[98,99]。在 一项 RCT 研究中，患者首先接受 9 周的奥马珠单抗或安慰剂预治疗，冲击免疫治疗 1 d，再联合治疗 12 周以上，结果显示联合奥马珠单抗可使冲击免疫治疗阶段发生 过敏反应的风险降低 5 倍[100]。另有研究显示，对于合并季节性过敏性鼻结膜炎的过 敏性哮喘患儿，奥马珠单抗联合 AIT 治疗组在奥马珠单抗停药 2 年后，鼻炎症状、 哮喘控制情况及与疾病相关的生活质量评分与单纯 AIT 组比较无显著差异[101]，这表 明短期联合奥马珠单抗治疗的持久效果有待进一步评估。AIT 中应用奥马珠单抗的 |
剂量和持续时间还需进一步探讨。 8.9 变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA) ABPA 是烟曲霉菌致敏引起的一种变应性肺部疾病，多发生在哮喘或囊性纤维 化患者中[102]。在 ABPA 的各项指标中，血清总 IgE 水平是 ABPA 诊断及治疗随访中重 要的监测指标之一。近年来国内外研究显示，奥马珠单抗治疗可以明显改善 ABPA 患者症状及减少急性加重和住院次数，降低血清总 IgE 水平，减少口服激素剂量， 改善肺功能，提高生活质量[103,104,105,106]。但关于儿童的临床研究多为病例报道[107,108]，目 前尚无针对 ABPA 的标准化剂量推荐，临床不推荐常规应用。 9 展望 奥马珠单抗精准靶向游离 IgE 是 6 岁及以上儿童中重度过敏性哮喘新的治疗选 择。在哮喘合并过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎以及食物过敏等其他过敏性疾 病，奥马珠单抗的特殊应用实践亦对临床工作具有一定参考价值。近年来，随着对 哮喘潜在发病机制研究的不断深入，针对不同哮喘表型的个体化靶向治疗已成为哮 喘领域未来的治疗方向。包括最早应用的奥马珠单抗，靶向 EOS 的 IL-5、IL-5 受 |
体、IL-4 受体、IL-4、IL-13 等的 Mepolizumab、Relizumab、Benralizumab 和 Dupilumab 等生物制剂已用于临床治疗II型炎症的难治性哮喘，部分还可以治疗荨 麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎等[109]。对II型炎症的难治性哮喘患 者，GINA 建议优先选择靶向II型炎症的生物制剂，若靶向生物制剂有效，应尽可 能减少糖皮质激素的用量[9]。未来 10 年，随着靶向胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)、IL-33 等药物的临床应用、新靶点的不断发现、依据药物基因学正确选择 应用靶向药物，难治性哮喘及其他过敏性疾病的治疗前景光明[109]。本共识通过国内 外相关证据的收集整理，结合中国临床应用经验，对奥马珠单抗治疗儿童哮喘患者 的临床应用给予建议，以期为中国儿科医师提供有价值的临床决策参考。今后还需 要通过更长期的观察和研究获得更多我国儿童临床应用的高质量有效性和安全性数 |
据，以对本专家共识进一步完善与补充，使众多哮喘儿童获益。 |
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