于婴儿期，但临床上的发病年龄和严重程度均有较大异质性(A1)。该病十分罕 见，估计发病率为 1/1 000 000(C2)。

ALMS 是一种单基因遗传病，由 ALMS1 的纯合或复合杂合突变导致。ALMS1 基因位于 2p13，至今已报道 268 种致病性变异，96%为无义突变或移码突变， 造成蛋白质翻译提前终止(A1)。

解读:ALMS 是一种涉及多系统的隐性遗传病，大多由 ALMS1 无义突变导 致，ALMS1 变异主要集中在外显子 8、10 和 16，占所有变异的 85%~97%[2]。由 于 ALMS 十分罕见，且部分患者可能由于婴幼儿期心肌病在未明确诊断前死亡，

2.2 视力障碍(A1)

视网膜营养不良是 ALMS 一个主要的临床表现，通常作为首发症状，多在出 生几周到 6 月龄发生，发生率为 100%，患儿通常在 20 岁前失明。因此，定期 眼科检查对于评估视力损害的进展及 ALMS 的诊断十分重要。
2.3 听力障碍(B1)

听力障碍在 ALMS 中也十分常见，仅次于视力障碍，通常表现为逐渐进展的 双侧感音神经性耳聋。患儿新生儿期筛查大多为正常，但患者均有发生听力障 碍的风险，70%的患儿在 10 岁前出现听力损害，听力下降可出现于 1 岁的婴幼 儿。

解读:ALMS 患者的耳聋主要为感音神经性耳聋，但由于中耳炎等原因，有 时也会合并传导性耳聋。一般而言，ALMS 患者首先出现双耳高频区听力损失， 平均每 10 年的听力损失为 10~15 db。目前认为，感音神经性听力下降是由于 耳蜗外毛细胞的改变，而传导性听力下降多由中耳炎症引起[4]。有必要对患儿进 行双侧耳科检查与听力学评估以明确听力损失的程度及性质。听觉脑干反应 (ABR)与言语识别率正常，但耳声发射(OAE)消失提示病变位于耳蜗，可能由于 出生后耳蜗外毛细胞的功能异常所致。

2.4 心血管疾病 2.4.1 发生率(B1)

约 2/3 的 ALMS 患者会在婴儿期、青少年期或者成人期发生充血性心力衰竭 (心衰)。约 40%的 ALMS 婴幼儿在出生 3 周~4 月龄发生暂时性、严重的心肌 病。对于从婴幼儿心肌病中恢复的患者，仍存在复发的风险。而对于那些未发 生过婴幼儿心肌病的患者，日后心肌病的发生风险约为 1/5。

2.4.2 诊断方法(C1)

异常的心电图结果可能提示 ALMS 患者的心血管疾病，此外，血清钠尿肽可 作为初诊检测指标。经胸超声心动图是最常用、最有效的检测方式，也可作为 随访或监测指标。
2.4.3 心肌纤维化(B1)

结合心血管检查及心肌病理检测结果，表明心脏存在心肌纤维化。但目前 还无法确定心肌纤维化是由 ALMS1 突变直接引起还是继发于 ALMS 患者中存在的 代谢异常。
2.4.4 冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)(C1)

1/3 的 ALMS 患者在 50 岁前可出现冠心病，但在一般的儿童和青年人中很

少会有症状出现。
解读:ALMS 患者的心脏表现主要为充血性心力衰竭，主要分为婴儿型和晚

发型(青少年或成人起病)，但临床表现缺少特异性，主要表现为运动耐力下降

2.5.1 空蝶鞍、甲状腺功能减低、矮小(B1)

ALMS 患者中可出现部分或完全性空蝶鞍，提示 ALMS 患者可能出现垂体内 分泌功能异常。甲状腺功能减退和矮小也是较常见的症状。多数患者在青春期 前身高大于 P50，但最终成年身高一般在 P5 以下。
2.5.2 性腺功能异常(B1)

ALMS 男性患者多发生性腺功能低下，可出现隐睾、小睾丸、尿道下裂、男 性乳房发育;而女性患者通常表现为高雄激素血症，可出现多毛、脱发、月经 稀少或闭经、多囊卵巢、性早熟和子宫内膜异位症。
2.5.3 儿童肥胖(B1)

多数 ALMS 患者会出现儿童期肥胖。即使是体质量处于正常范围的患者，仍 可观察到出生 2~36 个月体质量迅速增加，但在成年后，体质量指数(BMI)有下 降趋势。
2.5.4 胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常(A1)

几乎所有 ALMS 患者均有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗并发症的严重程度随年龄 的增加而增加，但与 BMI 不完全匹配。ALMS 患者发生代谢综合征的风险是健康 人群的 10 倍，多数患者会发生 2 型糖尿病和中重度血脂异常。

2.5.5 非酒精性脂肪肝(B1)

ALMS 患者高发非酒精性脂肪肝，且易发生非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化， 且发病与年龄、BMI、2 型糖尿病患病时间都不直接相关。肝酶通常在儿童早期 升高，部分患者的肝病会在 20~30 岁进展为肝硬化或肝衰竭。

解读:内分泌代谢异常是 ALMS 患者中后期主要需要关注的问题，涉及多个 内分泌器官，包括甲状腺、性腺、胰腺等，与器官纤维化和免疫有关，临床诊 断后应予以注意，并注意随访监测。50%的 ALMS 患者有生长激素缺乏，但使用 重组人生长激素治疗的报道较少[6];患有性腺功能减退的 ALMS 患者中，促性腺 激素可表现为升高、不变或降低，性腺(睾丸和卵巢)病理上都表现为弥漫纤维 化，一般无生育能力;肥胖主要与摄食增加有关;胰岛素抵抗一般在 18 个月~ 4 岁进展，2 型糖尿病的中位发病年龄为 16 岁;血脂异常主要表现为高三酰甘

油血症和高密度脂蛋白水平降低，胆固醇水平一般正常，三酰甘油超过 11.3 mmol/L 需要注意胰腺炎的发病风险。目前尚不清楚进展性的肝硬化是由遗传因 素导致还是由代谢综合征导致。
2.6 呼吸系统疾病(B1)

ALMS 患者高发呼吸道感染，特别是儿童。由于患者还存在听觉视觉障碍

等，一般的肺功能检测可能很难进行。
  解读:呼吸道感染常伴中耳炎导致听力下降加重，疾病后期可有肺纤维化

导致的限制性肺病。ALMS 患者在麻醉和手术中易发生缺氧，应予以注意。

ALMS1 突变直接引起[7]。肾脏 B 超通常表现为肾实质高回声，肾脏活检测显示间 质纤维化、肾小球透明质变性和肾小管萎缩[8]，排尿困难的现象比较普遍，在女 性中症状会更严重。
2.8 消化系统异常(C1)

  常见的消化系统异常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自发性肠扭转发生率
较低。

2.9 发育及神经系统异常 2.9.1 发育异常(C1)

ALMS 患儿的运动发育里程碑通常会延迟。学习障碍和语言障碍也有报道， 但一般不存在智力缺陷(IQ<70 分)。
2.9.2 神经系统异常(C1)

约 20%的 ALMS 患者会出现神经系统症状，如癫痫、反射减退。神经系统检 查可发现微小的大脑体积和密度变化。
2.9.3 心理问题(C2)

  严重的视力减退可导致青少年患者的焦虑和抑郁情绪。负面心理的严重程
度与患者诊断的年龄、成长环境、并发症的严重程度及对视力减退的应对能力

有关。

3 诊断和鉴别诊断

若患儿在出生后几年内出现视力障碍和/或心肌病/心衰，应考虑 ALMS 的可 能性。需要鉴别的疾病为 Leber 先天性黑矇、色盲、Bardet-Biedl 综合征和早 发性视网膜锥杆细胞营养不良(B1)。

一旦根据临床症状怀疑 ALMS，需进行基因检测，发现 2 个 ALMS1 的致病性 突变是诊断的金标准(A1)。

解读:ALMS 的诊断主要是根据临床症状，且症状随着年龄的增加逐渐增 多，会更支持 ALMS 的诊断，基因检测到 2 个 ALMS1 的致病性突变是诊断 ALMS 的金标准。该指南未详细说明诊断的具体标准，目前临床上使用的仍是 2007 年 Marshall 提出的依据年龄的诊断标准[9]。但目前市场上基因检测公司水平参差

不齐，临床医师需注意结合基因检测结果和患者临床症状，综合判断。

4 治疗和管理
4.1 多学科管理模式(B1)

一旦确立诊断，ALMS 患者需要多学科团队的持续随访。
解读:由于 ALMS 为多系统累及的罕见疾病，凭一个医师或单个科室很难系

统管理。指南建议的多学科诊疗管理模式可使患者得到全方位的评估和管理， 有很大裨益。主要科室、评估内容及随访频率总结见表 2。

4.2 生长发育、视力与听力(B1)

ALMS 患者需要定期测量身高、体质量、头围(儿童)和腰围。ALMS 患者在诊 断后即需要进行全面的眼科检查、耳科检查和听力检查，并规律随访。患者随 年龄增长，最终会出现失明，因此需要在视力还未丧失前进行盲文、打字的学 习及其他生活技能的培养。听觉障碍应遵循早诊断、早干预的原则，须根据患 者听力损失的性质及程度选择个体化干预手段。

解读:针对 ALMS，目前尚无有效的治疗手段，指南强调在视力下降过程中 积极纠正，如有残余视力的患者应佩戴眼镜矫正视力、使用红色眼镜减轻畏 光、放大镜帮助视物、手术治疗白内障等，另外指南强调在视力还未完全丧失 前进行盲文学习，实现生活自理。42%的 ALMS 患者在儿童期会合并分泌性中耳 炎，慢性复发性分泌性中耳炎在青年期也较常见。分泌性中耳炎会导致额外的

传导性听力下降，这些患者需每年进行气导、骨导纯音听阈测试、语言识别率
及言语识别阈测试，还需要进行诊断性鼓室压力图及双耳耳科检查与耳内镜检
查。中耳炎发病早期可进行积极的药物治疗，但规范、足疗程的药物治疗无效
时需考虑鼓膜切开及鼓膜通风管置放术。多数轻到中度感音神经性耳聋患者可
通过验配数字式助听器有效改善听力。因为患者听力损失有进行性加重趋势，

所以助听器使用后也需定期随访，并根据患者听力变化进行助听器增益调整。 而对于双侧重度-极重度感音神经性耳聋患者，助听器已经无法有效补偿患者听

使用利尿剂控制慢性心衰。

4.3.2 预防心源性猝死(B1)

植入式心律转复除颤器在非缺血性心肌病中的应用主要有以下 2 个指征: (1)有心源性猝死发作史或有引起血流动力学不稳定的室性心律失常，且预计生 存期>1 年;(2)症状明显进展、射血分数<35%，且预计生存期>1 年。
4.3.3 终末期心衰治疗(C2)

对药物治疗无效的急性心衰，可采用机械循环支持，为心脏移植争取时 间。心脏移植是 ALMS 患者终末期心衰的一个治疗选择。
4.3.4 心血管病风险(B1)

由于 ALMS 大年龄儿童/成人患者存在严重的胰岛素抵抗和代谢综合征(高血 压、2 型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝)，相比健康人而言，亚临床型缺 血性心血管疾病的风险更大。

解读:在心脏方面，指南也强调了规律随访的重要性，主要为心电图、超 声心动图及 3~5 年 1 次的 CMR，其余治疗与一般心脏疾病的治疗原则相似[12]。 4.4 呼吸系统疾病
4.4.1 一般检查(C2)

ALMS 患者如在诊断时存在呼吸系统症状，则需要接受详细的呼吸系统检 查，并规律随访。胸片可以作为初筛，如有不能解释的咳嗽或呼吸困难症状， 则可用高分辨率 CT 排除肺纤维化。
4.4.2 呼吸道感染(B2)

ALMS 患者的下呼吸道感染可能会快速进展，因此建议在秋冬流感季节接种 流感疫苗并注意保暖。ALMS 患者如出现中重度肺炎，则需要积极干预和支持治 疗，并注意监测肾功能和心功能。
4.4.3 手术注意事项(C2)

ALMS 患者在小手术、麻醉、严重感染期间易发生缺氧，故在外科手术镇静 期间需要严密监测，拔管也需在充分氧合的情况下进行，并在术后 24 h 内严密 监测心肺功能。

解读:呼吸系统疾病在 ALMS 患者中也是需要关注的问题，平时需预防感 染，在围术期需严密监测。
4.5 内分泌代谢、肝肾功能
4.5.1 肥胖、胰岛素抵抗(B1)

ALMS 患者需定期监测 2 型糖尿病相关指标、血脂、血压等，并注意保持健

康的生活方式，如低碳水饮食和规律运动等。

4.5.2 甲状腺功能减低(B1)

ALMS 患者需要定期监测肾功能，如进展性肾病难以控制，则可考虑肾移 植。另外，如存在泌尿系统症状，如尿频、尿急、尿痛、夜尿多等，需及时就 诊。

解读:在内分泌代谢、肝肾功能方面，指南同样强调规律随访。许多 ALMS 患者对胰岛素增敏剂[如二甲双胍和/或噻唑烷二酮(TZD)和/或二肽基肽酶 4(DPP4)抑制剂]治疗反应良好。另外，钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂，如恩格 列净等，对于合并慢性肾病和心脏疾病的糖尿病患者有良好的治疗效果，因此 指南推荐所有无禁忌证的患有 2 型糖尿病的 ALMS 成人患者使用，但在儿童中的 疗效，尚缺乏相关证据。

4.6 遗传咨询和产前诊断(A1)

ALMS 为常染色体隐性遗传病，基因检测发现 2 个 ALMS1 基因的致病性变异 是诊断的金标准，但还需完善家系验证。携带 1 个 ALMS1 基因变异通常不会致 病。若家族中已有 ALMS 确诊患者，并明确了致病性的 ALMS1 位点，可进行产前 诊断及干预。

4.7 心理支持(C2)

临床医师、ALMS 患者及家属需认识到 ALMS 患者普遍存在焦虑或抑郁情

绪，需要积极寻求心理医师的帮助，予药物(抗焦虑药等)或非药物治疗(心理咨 询、沟通引导等)。对于视力障碍和听力障碍的儿童，需用特殊的教学方法帮助 他们开发潜能、提高交流互动、改善情绪等各项能力。
4.8 儿童向成人就诊模式的转变(B1)

随着 ALMS 患者年龄的增大，建议及早开始从儿科门诊向成人门诊就诊的转 变，争取实现最大程度无缝过渡。

该指南作为首部 ALMS 国际临床管理指南，对 ALMS 的一般特征、临床表 现、管理方式进行了详细描述，并进行证据等级分类和推荐强度分类，强调了 多学科诊疗模式以及规律随访的重要性，对 ALMS 的临床诊治有较大的借鉴意 义。